"Con una nueva técnica curamos ratones albinos"

La obtención de mamíferos transgénicos con cromosomas artificiales de levadura abre las puertas a toda una nueva generación de experimentos que en el futuro podrían desembocar en técnicas eficaces en humanos. Lluis Montoliu, del Centro de Biología Molecular (CSIC) de Madrid, emplea esta herramienta para curar ratones albinos. El cree que si la sociedad tiene un cierto rechazo hacia estas nuevas biotecnologías, la culpa es en parte de los científicos, que no hacen suficiente esfuerzo para explicar su trabajo y sus objetivos, siendo éstos, en última instancia, preparar estrategias de curación de enfermedades mejores que las existentes.Pregunta: Usted cura ratones albinos introduciéndoles el gen sano. ¿Cómo se realiza este proceso?

Respuesta: El albinismo es una enfermedad congénita, común a ratones y humanos, que está causada por una mutación en el gen de la tirosinasa. Este gen está implicado en la síntesis de la tirosina, una de las proteínas responsables de la síntesis de melanina en la piel, el pelo y los ojos. Lo que hacemos es introducir en una cepa albina de ratones el gen funcional y recuperamos la pigmentación y curamos los demás fallos asociados a esta enfermedad. Estamos empleando unos transgenes de nueva generación, que son los cromosomas artificiales de levadura conocidos como YACs ( Yeast artificial chromosomes), grandes segmentos de ADN con los que conseguimos la total corrección del problema. Esto no se logra con la transgenia tradicional, donde la recuperación de la pigmentación es variable. Las terapias génicas tradicionales están basadas en vectores virales, generalmente retrovirus. Su capacidad de transporte es muy limitada.

P: ¿Por qué con los métodos tradicionales los resultados son variables y con los YACs la correción es total?

R: En ambos casos el transgén tiene que caer en aIgún sitio del genoma del huésped que no podemos controlar. En la transgenia tradicional, en más casos de los que desearíamos, el segmento introducido es silenciado por las zonas colindantes, o impiden que funcione de modo correcto. Ahora, con los YACs, transferimos grandes secuencias genéticas, con lo cual aislamos nuestro gen de algún modo de estos efectos y, aseguramos, que, donde quiera que caiga, se exprese de la mejor forma. Los resultados son muy visibles, ya que los ratones transgénicos que obtenemos tienen una pigmentación semejante a la de los animales normales. La corrección es total.

P: ¿Entonces la mejora se debe a que los transgenes de nueva generación permiten introducir mayor cantidad de material y así se logra un mayor alejamiento de los efectos nocivos?

R: Cuando hemos investigado por qué los resultados con las secuencias largas son mejores que en las cortas, hemos podido determinar que no debe a un distanciamiento. Las principales responsables del buen funcionamiento son unas pequeñas regiones de los cromosomas artificiales hasta ahora desconocidas. Hemos podido obtener y caracterizar estas secuencias de las que hay muy pocas en los sistemas animales. Por lo tanto, los diseños de los transgenes tradicionales cortos no suelen contenerlas. Su ausencia explica que los genes en esos casos no funcionen tan bien como en estos YACs.

P: ¿Qué efectividad tienen sus terapias génicas?

R: De un 10 a un 30% de los embriones microinyectados con los transgenes logran llegar al final del desarrollo y de los que nacen, otro 10% a 30% son realmente transgénicos. Para el ratón son cifras adecuadas, pero si queremos pasar estas metodologías a humanos, es necesario mejorar el porcentaje. Habría que superar la barrera del 50%. Para ello hay que mejorar el vehículo de transporte de los cromosomas artificiales.Varios grupos están investigando diferentes métodos para introducirlos en las células.

P: ¿Considera que existe un rechazo de la sociedad hacia las terapias génicas? R: La gente es cada vez más comprensiva. Si existe cierto rechazo, la culpa en parte la tenemos los científicos que no contribuimos a la divulgación. Tendríamos que proclamar, que estamos empleando un dinero público para mejorar estrategias futuras de terapia génica. No hay que tenerle ningún miedo, porque va a ser un beneficio para la sociedad. Con el tema tan actual de la clonación, por ejemplo, nos hemos perdido demasiado en el detalle. Nos hemos olvidado del experimento en sí, que es elegantísimo y descomunal. Estaba planteado desde hace más de 60 años y hasta el año pasado no se había podido verificar. Las aplicaciones que se derivan de aquí para la ganadería son tan importantes que no vale la pena discutir. Ningún equipo científico serio, no me refiero al cantamañanas del científico estadounidense Richard Seed, está por la labor de probar la clonación en humanos. Las tecnologías de la clonación no son fáciles de repetir. En todo caso, la sociedad española no tiene tantos prejuicios, como por ejemplo la alemana, lo cual es de agradecer.

P: ¿Cree que es necesario una buena regulación de la investigación?

R: Es muy importante que sea así. El problema es que las leyes van retrasadas respecto al desarrollo científico y en muchos casos no están bien asesoradas. Muchas, además de llegar tarde, son imperfectas. Los experimentos de manipulaciones genéticas de organismos deberían estar justificados y aprobados por un comité científico, ético y económico. Los que hacemos ciencia con recursos públicos ya pasamos por esto. Las normativas además tienen que ser actualizadas y revisadas cada poco.

P: Volvamos a los YACs ¿Qué otros beneficios esperan obtener de esta tecnología?

R: Muy pocos laboratorios utilizan la tecnología nueva de cromosomas artificiales como nosotros, que pasamos los YACs a la línea germinal de mamíferos. Aprovechamos su gran tamaño para aumentar la eficacia de expresión de los genes. Queremos aplicar la técnica en glándulas mamarias con el fin de producir proteínas de interés en la leche. Para ello aprovecharíamos genes que se expresan en las células mamarias en grandes cantidades, como el gen de la lactoalbúmina en los rumiantes. Proponemos utilizar estos genes dentro de los cromosomas artificiales. Como los cromosomas se pueden manipular en las levaduras, introducimos dentro de los genes secuencias que codifiquen para la proteína que nos interese.

P: ¿Hay manera de controlar el lugar exacto de inserción de los YACs?

R: No es posible. Se están estudiando las posibilidades de otro tipo de cromosomas artificiales, los de mamíferos, que no requieren integrarse en el ADN del huésped, pero aún se trata de ciencia ficción.