Del laboratorio al paciente: el reto de la medicina de precisión

La medicina de precisión ha conseguido que cada vez estemos más cerca del viejo sueño de la medicina a la carta, es decir, aquella en la que cada paciente recibe un tratamiento individualizado y específico para su enfermedad. Este paso ha sido posible gracias a los avances en el conocimiento de la biología de las enfermedades, que han permitido entender qué es lo que está fallando a nivel molecular y diseñar fármacos dirigidos a esa alteración.

“El mejor ejemplo de medicina de precisión lo encontramos en la oncología”, asegura el doctor Federico Rojo, jefe del servicio de Anatomía Patológica de la Fundación Jiménez Díaz (Madrid). “Si en un primer momento llegábamos al diagnóstico de un cáncer a través de la observación en el microscopio, desde hace más de 20 años estamos trabajando para identificar biomarcadores, es decir, las alteraciones genéticas y genómicas de los tumores que van a permitir tomar una decisión de tratamiento”.

Es la búsqueda de apellidos. Hablamos de cáncer, pero hoy sabemos que bajo ese nombre hay cientos de enfermedades diferentes, de grupos y subgrupos, con un abordaje terapéutico muy diferente en unos y otros. Mama, pulmón, colon o hígado solo definen la zona del cuerpo en la que ha hecho su aparición el cáncer; después, cada uno de estos tumores “tiene apellidos, y la idea es ir buscando cuantos más apellidos mejor, porque es el camino para individualizar las opciones de tratamiento”, aclara el doctor Rojo.

El camino a la oncología de precisión

La oncología es una de las especialidades médicas que más ha cambiado desde que irrumpió la medicina de precisión, que ha revolucionado el abordaje del cáncer y ha posibilitado nuevos tratamientos. Así ha sido la evolución:

Oncología clínica 

• Hasta hace unos años, el manejo del paciente con cáncer se basaba en una definición o diagnóstico genérico del tumor. A todos los pacientes diagnosticados de cáncer se les trataba de la misma forma, con un enfoque exclusivamente clínico.
• Se disponían de pocas opciones terapéuticas para su tratamiento: cirugía, radioterapia y quimioterapia no específica.

Un tratamiento clínico para todos los tipos de enfermedad

Oncología basada en patologías

• Posteriormente, se profundizó en el conocimiento de las características morfológicas de los tumores, lo que permitió definir clasificaciones generales, de grupos de enfermedades con atributos comunes a partir del estudio patológico de las biopsias.
• Estas clasificaciones o agrupaciones permitían seleccionar tratamientos más efectivos, proponer combinaciones de terapias (quimioterapia y radioterapia) y definir protocolos para homogeneizar cómo manejar a los pacientes con cancer.

Combinaciones de tratamientos por tipo de enfermedad

Oncología molecular o de precisión

• Actualmente, el conocimiento de la biología de los tumores abre la oportunidad para individualizar los tratamientos a partir de la identificación de las alteraciones moleculares de las células cancerosas que impulsan su desarrollo y progresión.
• Se pueden utilizar terapias dirigidas contra dichas alteraciones. Es la oncología molecular o de precisión.

Tratamiento individualizado

Fuente: Doctor Federico Rojo, jefe de Servicio de Anatomía Patológica de la Fundación Jiménez Díaz

La oncología de precisión

A la hora de implementar esta oncología de precisión, uno de los objetivos es “conseguir que ningún paciente deje de recibir un tratamiento que le beneficia”, explica el doctor César A. Rodríguez, jefe del servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario de Salamanca y presidente de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). “En el caso del pulmón, por ejemplo, se han encontrado tumores que tienen terapias diana, es decir, tratamientos específicos para alteraciones concretas. Si somos capaces de encontrar una de esas alteraciones en un paciente con cáncer de pulmón, podremos cambiar su pronóstico”.

Se busca la eficacia, pero también evitar tratamientos innecesarios. El caso del cáncer de mama es un buen ejemplo de ello. En los últimos años hemos ido viendo cómo muchas mujeres con esta enfermedad no han llegado a recibir quimioterapia. “Antes se les daba a muchas pacientes que realmente no la necesitaban”, corrobora el doctor Rodríguez. “Ahora, gracias a los perfiles genéticos y otros biomarcadores, sabemos que una buena parte de los tumores de mama no se van a beneficiar de la quimioterapia, por lo que se reserva para aquellos casos en los que sabemos que aporta un beneficio”, explica.

Los biomarcadores, la herramienta de la oncología de precisión

Qué es un biomarcador

En oncología, un biomarcador es una característica biológica que se puede medir objetivamente.

Proporciona información de la evolución de la enfermedad (pronóstico) o de la probabilidad de respuesta a un tratamiento (predicción de respuesta).

Se basan en el estudio de proteínas, de genes, de mutaciones genéticas, de expresión de genes, cambios epigenéticos, metabolitos, células tumorales circulantes, ADN tumoral circulante...

Se pueden detectar en muestras de tejido tumoral (biopsias), sangre, orina u otros fluidos corporales.

Para qué sirven

Para personalizar el tratamiento del cáncer

Lo cual mejora la precisión del diagnóstico, el pronóstico y la selección del tratamiento 

Lo que incide en la eficacia de las terapias y el aumento de la calidad de vida de los pacientes con cáncer

Tipos de biomarcadores

De diagnóstico Ayudan a definir el diagnóstico al distinguir entre diferentes tipos de cáncer o subtipos de una misma enfermedad.

De pronóstico Ayudan a predecir el curso probable de la enfermedad, incluyendo la probabilidad de recurrencia, la velocidad de crecimiento del tumor y la probabilidad de supervivencia.

Predictivos Indican la probabilidad de que un paciente responda a un tratamiento específico. Esto puede ayudar a los médicos a seleccionar el tratamiento más adecuado para cada paciente.

De monitorización Evalúan la respuesta de un paciente al tratamiento, por lo que puede ayudar a los médicos a ajustarlo según sea necesario para optimizar los resultados.

De detección temprana Detectan cánceres en estadios muy tempranos, cuando no dan síntomas, permitiendo diagnosticar la enfermedad de forma más precoz, lo que mejora las tasas de supervivencia.

Cómo se utilizan

1 Se analizan los perfiles moleculares de los tumores

2 Se identifican los biomarcadores pronósticos, biomarcadores predictivos de sensibilidad al fármaco y biomarcadores predictivos de efectos indeseados.

3 A partir de esta información, se valora el tratamiento personalizado más adecuado para ese paciente y ese tumor concreto.

4 El paciente recibe un tratamiento específico y un seguimiento adecuado.

Fuente: Doctor Federico Rojo, jefe de Servicio de Anatomía Patológica de la Fundación Jiménez Díaz

El Catálogo Común de Pruebas Genéticas

En el caso de los biomarcadores que determinan si una paciente con cáncer de mama va a requerir o no quimioterapia, desde 2014 esas pruebas están disponibles de manera rutinaria en el Sistema Nacional de Salud (SNS). Es una muestra de cómo ese conocimiento que se genera en el laboratorio se traslada a la práctica clínica. Pero no siempre es así, señala el doctor Rojo: “No todos los biomarcadores que existen en cáncer pueden utilizarse siempre como factor de estratificación para tratar a los pacientes. Muchos se quedan por el camino. La primera barrera es que deben demostrar que son clínicamente útiles, que pueden modificar el manejo de un paciente oncológico. La segunda barrera, menos científica, es la dificultad de incorporar en el SNS todos los biomarcadores”, asegura.

Ahí está el desafío: conseguir que el SNS garantice que todos los pacientes tengan acceso a aquellas pruebas genéticas o genómicas que puedan ser relevantes a la hora de decidir el mejor tratamiento para cada uno de ellos.

Es en este contexto en el que surge el Catálogo Común de Pruebas Genéticas, publicado en junio por el Ministerio de Sanidad y en el que, por el momento, se recogen 672 biomarcadores clínicamente útiles. “Llevábamos años esperándolo”, afirma el doctor Santiago Ramón y Cajal, jefe del servicio de Anatomía Patológica del Hospital Vall d’Hebron (Barcelona) y presidente de la Sociedad Española de Anatomía Patológica (SEAP). “No sabemos si va a ser de obligado cumplimiento, pero al menos supone un compromiso. Por primera vez, se establece lo que se debería garantizar a cualquier ciudadano para un diagnóstico correcto”.

Era algo esperado, corrobora el doctor Rojo: “Los primeros ejemplos de medicina de precisión en cáncer tienen más de 20 años. Pero mientras otros países tomaron iniciativas definiendo los fármacos aprobados que recibían financiación, o qué biomarcadores eran necesarios, y se dotaba a los centros de recursos para que pudieran ofrecerlos a los pacientes que los necesitaran, en España no se había hecho. Y eso ha resultado en una falta de equidad: el acceso de los pacientes era diferente según su código postal”.

La creación del catálogo pretende resolver este problema de equidad: pone negro sobre blanco la existencia de esas pruebas y la voluntad del ministerio de que tengan acceso a ellas todos los usuarios del SNS que lo precisen. Después, es tarea de las comunidades autónomas irlas ofreciendo, y esto depende de las estrategias de medicina de precisión. “El grado de desarrollo de estas estrategias es aún desigual en las distintas comunidades”, advierte el doctor Rodríguez. “Lo que pensamos es que el catálogo puede ayudar a acelerarlo. No es vinculante, puede poner en evidencia a quien no lo incorpore en la práctica, porque está visibilizando lo que es necesario”.

Retos presentes y futuros

El catálogo es un primer escaparate, una declaración de principios. Pero en torno a la medicina de precisión hay otros retos. Una de las cuestiones que más preocupa a los profesionales es el criterio de calidad que se debe exigir a los biomarcadores. En este sentido, el doctor Ramón y Cajal señala la importancia de que “en los laboratorios de España sea obligatorio hacer un control de calidad”. Además, recuerda recuerda que “hay un porcentaje variable de falsos positivos o negativos en función del tumor”. Los avances se suceden a toda velocidad, se identifican nuevas alteraciones constantemente, y hace una falta una formación continua de verdad”, asegura.

Si se quiere avanzar en la oncología de precisión, se “tiene que empezar por un diagnóstico correcto de los tumores. Esto pasa por la digitalización, la telepatología y una cuantificación objetiva de los biomarcadores en tejido, la llamada patología computacional, que va a disminuir mucho las discrepancias en la valoración”, añade el doctor Ramón y Cajal. En este respecto, advierte el doctor Rojo, “la implementación de tecnologías complejas escapa muchas veces al conocimiento del patólogo general; por eso es interesante valorar la incorporación de otros profesionales, como los biólogos moleculares”. En este sentido, también abogan por la creación de comités moleculares de tumores, “fundamentales para interpretar bien los resultados”, explica el presidente de la SEOM. “Cada tumor debe ser puesto en el contexto global del paciente y del propio tumor. No sirve la alta tecnología si no hay comités donde se interprete, discuta y adopten decisiones”.

Otro punto clave es el elevado precio de las pruebas genéticas. Para que su coste sea menor, no es preciso que haya muchos laboratorios. “En Cataluña tenemos cinco y es suficiente”, señala el doctor Ramón y Cajal. “Se trata de concentrar las pruebas en pocos laboratorios: no solo se abarata mucho, sino que cuantas más pruebas realices, más experiencia tienes. Además, es fundamental trabajar en redes, y no solo por cuestiones económicas. Además de optimizar los costes, también se optimiza el tiempo de respuesta, que oscila entre los 10 días laborables y hasta las tres o cuatro semanas para algunas más complejas”. Y subraya el caso catalán donde “cinco hospitales trabajan para toda la comunidad, con un rendimiento y coste óptimo, y todos los casos se comparten por comités moleculares interhospitalarios. Sería bueno trasladar esta filosofía de trabajar en nodos al resto de comunidades” propone el presidente de la SEAP.