Sin frenos contra el cáncer

La inmunoterapia ha pasado a un primer plano de las opciones futuras de tratamiento para el cáncer. La evidencia demostrada en estudios clínicos de que una proporción de pacientes con melanoma, enfermedad de Hodgkin, cáncer de pulmón, riñón y vejiga pueden beneficiarse del tratamiento con anticuerpos permite pensar que estos nuevos fármacos se convertirán en un tratamiento estándar en poco tiempo.

El interés de los oncólogos y pacientes en activar el sistema inmune contra el cáncer viene de muy lejos. Este sistema tiene capacidad de memoria, de acordarse de lo que ha atacado y hacerlo de nuevo ante la misma agresión. Esta propiedad permitiría hacer frente al cáncer. Pero durante muchos años la promesa de la inmunoterapia solo se veía en muy pocos pacientes y en muy pocos tipos de tumores. Ahora sabemos que el problema principal era que esos intentos de activar el sistema inmune estaban limitados por sus mecanismos de autorregulación (los propios frenos del sistema defensivo). Lo que necesitábamos no era dar vacunas u otros tratamientos para activar el sistema inmune, sino que había que quitarle los mecanismos inhibidores que impiden que mate a las células tumorales.

A mediados de los años 2000 se desarrollaron anticuerpos que bloqueaban uno de estos frenos. Se trata de la molécula CTLA-4, que se encuentra en la superficie de los linfocitos T (células del sistema inmune) y mitiga la respuesta inmunológica. Uno de estos anticuerpos —ipilimumab, con nombre comercial de Yervoy— está actualmente aprobado para el tratamiento del melanoma metastásico. Este anticuerpo puede dar respuestas duraderas que persisten durante años, pero lo hace en una proporción muy baja de pacientes y con el riesgo de inducir efectos secundarios relacionados con una hiperactivación del sistema inmune atacando a órganos normales (autoinmunidad).

Otro de los frenos son las moléculas PD-1, que también están en los linfocitos T. Su función consiste en identificar a las células sanas para no atacarlas. Para ello, busca en la superficie celular el receptor PD-L1. Si una célula tiene esas moléculas, los linfocitos T la identifican como sana y no la agreden. Pero entre los mecanismos de resistencia que han desarrollado algunos tumores está el de camuflarse incorporando el PD-L1. De esta forma, el linfocito identifica a la célula tumoral como no peligrosa y no la ataca. Y el tumor sigue proliferando sin que se desate una respuesta del sistema inmune.

Los anticuerpos que bloquean tanto el PD-1 como el PD-L1 para evitar que se produzca ese camuflaje de las células tumorales tienen mayor potencia contra los tumores y presentan menos efectos secundarios que los que bloquean la molécula CTLA-4; y probablemente son los agentes antitumorales con mayor proyección en estos momentos. En los últimos tres años hemos visto respuestas duraderas (medidas en años) en pacientes con melanoma avanzado, cáncer de pulmón y de riñón.

En 2014 se han aprobado los primeros medicamentos destinados a bloquear el PD-1 para el tratamiento del melanoma. Además, estamos entendiendo por qué algunos pacientes responden a este tratamiento y otros no, lo que permite pensar que podremos desarrollar combinaciones de fármacos que aporten beneficio a un número mayor de pacientes y de tumores.

Antoni Ribas (Barcelona, 1966) lleva 18 años en EE UU. Trabaja en el Jonsson Comprehensive Cancer Center de la Universidad de California, Los Ángeles (UCLA). Es uno de los investigadores más respetados del mundo en este campo.