"Hemos determinado la estructura del prión, pero no entendemos qué hace"

Las proteínas están de moda, sus funciones y sus interacciones ocupan a los científicos de los laboratorios más avanzados del mundo dedicados a genómica y proteómica. Y en estas investigaciones juega un papel determinante el descubrimiento del suizo Kurt Wüthrich, galardonado en 2002 con el Premio Nobel de Química. Se trata de la espectroscopía por resonancia magnética nuclear (RMN), que permite determinar la estructura tridimensional de macromoléculas biológicas -proteínas- en solución. Es una técnica muy complicada que, como explica Wüthrich, auna física teórica, matemáticas y computación con la biología, y que permite ver las proteínas y comprender su función en las células.

"La aplicación más directa de la RMN es el diseño racional de medicamentos"

"Estudiando las interacciones de proteínas logramos investigar qué hacen"

Wüthrich, 65 años, trabaja a caballo entre sus laboratorios en el Instituto Federal Suizo de Tecnología, en Zúrich, y el Instituto Scripps, en California, ocupándose de unas proteínas especialmente interesantes: los priones del mal de las vacas locas. Recientemente impartió una conferencia en el curso Resonancia magnética nuclear: una técnica de vanguardia en química, biología y medicina, de la Universidad Complutense, en El Escorial (Madrid).

Pregunta. ¿Por qué es tan importante la técnica de la RMN?

Respuesta. Porque el entorno funcional de las proteínas son los fluidos corporales, como la sangre, la saliva, etcétera, y la RMN nos permite determinar la estructura de las proteínas precisamente en disolución, mientras que otros métodos sólo lo hacen a partir de cristales.

P. La estructura de los priones, ¿se ha determinado por RMN o por cristalografía?

R. No se conocería la estructura de los priones si no fuera por la RMN, porque sólo está parcialmente plegada. Las proteínas son moléculas lineales que, cuando están activas, están plegadas en estructuras tridimensionales bien definidas. En la proteína priónica sólo parte de la cadena está plegada, el resto es una larga cola que impide su cristalización.

P. El hecho de que las proteínas actúen juntas y que su investigación se haya convertido en un gran reto de la biología, ¿resalta la importancia de la RMN?

R. Sí, claro. Estudiando las interacciones de las proteínas logramos indicaciones acerca de cómo pueden funcionar y qué hacen. En la investigación del genoma.... la cuestión es que se expresan genes individuales, se producen proteínas a partir de trozos de ADN, pero a menudo no sabemos cuál sería su función, y estudiar las interacciones es prácticamente el único método que tenemos para obtener algunos indicios de sus funciones.

P. ¿Tienen resolución para estudiar muchas proteínas actuando conjuntamente?

R. Sí. De hecho hemos inventado una nueva técnica hace poco que nos permite estudiar interacciones multiproteína. Es más complicado, pero es la naturaleza la que nos dicta lo que hay que hacer, nos presenta estas cosas complicadas y tenemos que equiparnos para estudiarlas.

P. ¿Además del estudio del funcionamiento de las proteínas, tiene la RMN aplicaciones?

R. La RMN se ha desarrollado en los últimos 55 años y ha merecido tres premios Nobel ya: en 1952 (Félix Bloch y Edward Mills Purcell, que detectaron el fenómeno), en 1991 (Richard R. Ernst, por el desarrollo de metodologías de alta resolución) y el mío el año pasado. Antes de la aportación de Ernst había algunas aplicaciones en química, pero fue después de que él lograra incrementar la sensibilidad de la técnica y luego yo, que empecé a trabajar con moléculas grandes, cuando se ha visto la importancia de la RMN a una escala práctica.

P. ¿Y para qué se utiliza?

R. La aplicación más directa es el diseño de fármacos. Los medicamentos interactúan con las proteínas, y tienes que conocer su forma para ver cómo puede actuar el fármaco. Es lo que se denomina diseño racional de medicamentos basado en la estructura.

P. ¿Investiga usted proteínas específicas o se ocupa más del desarrollo de la técnica?

R. Las dos cosas. Trabajamos con proteínas específicas y encontramos que no podemos avanzar porque el sistema es demasiado complicado y entonces volvemos al desarrollo de la técnica de manera que podamos abordar las complicaciones de las proteínas. Nos ocupamos del problema de las enfermedades provocadas por priones.

P. ¿Por qué le interesan estas proteínas si su estructura ya se ha determinado?

R. Sí, hemos determinado la estructura de la proteína, pero no entendemos qué hace, no conocemos su función. Hemos resuelto una decena de diferentes estructuras de proteínas priónicas (humana, de vaca, de oveja, de pollo, de rana, de tortuga, de peces...) pero queremos descubrir qué hace la proteína.

P. ¿Se refiere a la causa de la enfermedad?

R. No entendemos cómo se produce la enfermedad, sólo vemos que una proteína cambia su forma, pero no sabemos si esa forma cambiada es un factor determinante de la enfermedad o sólo un efecto secundario. Probablemente es una enfermedad metabólica que hace que no se eliminen estas proteínas. Los priones se sintetizan en el cuerpo y normalmente se eliminan. La cuestión es que no entendemos cómo se produce la enfermedad y queremos averiguar qué hacen esas proteínas cuando la célula está enferma.

P. ¿Conoce personalmente a Stanley Prusiner [Premio Nobel de Medicina en 1997 por el descubrimiento de los priones]?

R. Sí, ¡claro!

P. ¿Está de acuerdo con él?

R. Peleamos constantemente. No estoy de acuerdo con él, creo que está equivocado.

P. Pero él descubrió los priones, según el Premio Nobel.

R. Él sólo los explotó. Ya había antes un Nobel por estas enfermedades, en 1976, a Carleton Gajdusek por los virus lentos.

P. ¿Y está usted más de acuerdo con Gajdusek?

R. No, él no fue tan específico acerca de estas enfermedades. Prusiner, desde luego, ha hecho contribuciones importantes, pero no puede probar el mecanismo de los priones, no sabe cómo se produce la enfermedad.

P. ¿No merece el galardón?

R. No estoy diciendo eso. Si me hubiese preguntado hace seis años si Prusiner debía recibir el Nobel, habría dicho que se debería esperar a conocer la patogénesis de la enfermedad. Prusiner intentó obtener la estructura de los priones, y lo logré yo, pero el problema de estas enfermedades no está resuelto.

P. ¿Necesita desarrollar más su técnica para avanzar?

R. No es sólo un trabajo de RMN. Lo que intentamos hacer es, aplicando nuestro conocimiento de la estructura de la proteína del prión, preparar el material infeccioso en condiciones controladas y meterlo en el ratón, pero no enferma. Un profesor en Suiza ha inoculado así 10.000 ratones, intentamos que enfermen por esta vía artificial, pero no lo logramos.

P. Volviendo a la técnica, ¿qué relación tiene la RMN con la espectroscopía de masa que mereció la otra mitad del Nobel de Química el año pasado?

R. Son dos técnicas diferentes pero ambas son clave en la multiproteómica, por eso compartimos el Nobel. La espectroscopía de masas es capaz de determinar el tamaño de una proteína y la RMN cómo se pliega en el espacio, su forma. El enfoque es diferente, pero ambas juegan papeles clave en la proteómica.