La proteína del párkinson está en los cerebros de los pacientes con trastorno del sueño REM

Hace varios años que investigadores del Hospital Clínic de Barcelona, liderados por el neurólogo Alex Iranzo, mostraron evidencia de la relación existente entre el trastorno de la conducta del sueño REM y enfermedades neurodegenerativas como el párkinson y la demencia con cuerpos de Lewy. Según un estudio liderado por el propio Iranzo, publicado en The Lancet Neurology en 2006 y ampliado posteriormente en 2014, este podría ser un síntoma precoz de la enfermedad de Parkinson. Es un trastorno que afecta sobre todo a hombres mayores de 50 años y que se caracteriza por conductas motoras vigorosas durante el sueño, pesadillas y ausencia de relajación muscular durante la fase REM. Los pacientes representan las pesadillas —generalmente violentas: sueñan que les atacan o les persiguen— y en consecuencia pueden gritar, dar puñetazos y patadas y caerse de la cama.

El síntoma aparecería muchos años antes de que el párkinson o la demencia den la cara a través de sus signos distintivos más reconocibles, como los temblores y la pérdida de memoria. Concretamente, según los resultados del estudio, el riesgo estimado de desarrollar un síndrome neurodegenerativo desde el momento del diagnóstico del trastorno de la conducta de sueño REM es del 33,1 % a los cinco años, del 75,7 % a los diez años y del 90,9% a los 14 años.

Desde ese descubrimiento, Iranzo y su equipo de colaboradores han intentado demostrar que la proteína alfa-sinucleína —cuya acumulación en el cerebro se asocia a la enfermedad de Parkinson y a la demencia con cuerpos de Lewy— está presente en los cerebros de los pacientes con trastorno de la conducta del sueño REM, desarrollen o no los síntomas de estas enfermedades neurodegenerativas. Hasta ahora lo habían conseguido, de forma indirecta, en el líquido cefalorraquídeo, a través de una punción lumbar. Los resultados fueron publicados en 2021 en The Lancet Neurology. “El líquido cefalorraquídeo es como un espejo del cerebro, así que encontrar ahí la proteína fue un dato muy revelador. No obstante, seguía siendo un marcador indirecto. El diagnóstico de certeza, la única forma de corroborar fehacientemente que en las zonas del cerebro que regulan este trastorno está la proteína alfa-sinucleína, solo se podía conseguir viendo la zona exacta, analizando el cerebro de pacientes fallecidos”, argumenta Iranzo.

Gracias a las donaciones de pacientes, el propio neurólogo del Hospital Clínic pudo reunir en los últimos años una veintena de cerebros de pacientes con trastorno de la conducta del sueño REM que habían fallecido. De los 20 analizados, 17 eran de pacientes que habían desarrollado párkinson o demencia con cuerpos de Lewy, mientras que los otros tres eran de personas que fallecieron con el único diagnóstico del trastorno de sueño, sin dar síntomas de estas enfermedades neurodegenerativas. Estos resultados del trabajo, financiado por la Fundación BBVA-Hospital Clínic, se publican este jueves en la revista The Lancet Neurology.

El análisis de esos cerebros, liderado por Gerard Mayà, neurólogo del Hospital Clínic de Barcelona, no deja lugar a dudas. Todas las personas con trastorno de la conducta del sueño REM analizadas tenían esta proteína en el cerebro, aunque no tuvieran temblores o demencia: “Hemos observado que en el cerebro de los pacientes que murieron sin mostrar síntomas de párkinson, diagnosticados únicamente del trastorno de la conducta del sueño REM, la proteína alfa-sinucleína estaba muy localizada, principalmente en el tronco del encéfalo. En esa zona, de hecho, hemos visto que ya se aprecia cierta pérdida de neuronas, aunque el paciente ni se da cuenta, piensa que está sano, porque no da ningún síntoma”, explica el neurólogo. Cuando esa proteína asciende por el cerebro y alcanza la parte alta del tronco del encéfalo, puede aparecer el párkinson; y al subir la afectación al sistema límbico, añade Mayà, pueden aparecer los primeros síntomas cognitivos, que ya son graves al llegar al córtex y la demencia ya es una realidad.

“Los resultados eran lo que esperábamos por toda la evidencia acumulada, pero realmente nunca se había podido confirmar, excepto por dos únicos casos reportados en los años 1995 y 2007 en Japón y Estados Unidos, respectivamente. Ahora nosotros sumamos veinte casos a la literatura científica”, sostiene el autor del estudio. Su opinión la corrobora Alex Iranzo: “Para mí ha supuesto el final de un ciclo, un último puñetazo en la mesa. Podríamos decir que el resultado era el que nos esperábamos, sí, pero la realidad es que casi nadie lo había visto hasta ahora y nosotros lo hemos visto en veinte cerebros. Es como si todo el mundo te dice que en la Luna no hay vida. Vale, pero hay que estar ahí y comprobarlo, ¿no? Pues esto viene a ser lo mismo”.

Las importantes implicaciones del estudio

Otro dato relevante del análisis de los veinte cerebros, señala Gerard Mayà, es que los investigadores han observado cómo a medida que se produce el deterioro del órgano, empiezan a aparecer en el mismo proteínas asociadas a otras enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer. “Normalmente, hablamos de que la proteína que causa el alzhéimer es la beta amiloide —y la del Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy la alfa-sinucleína—, pero la realidad es que cuando miras el cerebro, sobre todo cuando las enfermedades están más avanzadas, hay un porcentaje muy alto de personas con alzhéimer que también tienen alfa-sinucleína. Y viceversa: un porcentaje muy alto de personas con Parkinson o con demencia de cuerpos de Lewy que también tienen la proteína vinculada al alzhéimer. Y esto es lo que hemos visto en nuestros pacientes con el trastorno de fase REM; domina la proteína del párkinson, pero cuando los pacientes se demencian, entonces aparece la del alzhéimer”, explica el neurólogo.

En ese sentido, Mayà considera que esto puede suponer un cambio en el diagnóstico de las enfermedades neurodegenerativas. Hasta ahora se diagnosticaban por los síntomas: “Ahora estamos caminando hacia un diagnóstico molecular, igual que ha pasado con el cáncer, lo que nos permitirá, cuando existan, personalizar los tratamientos de los pacientes”.

En los últimos años, precisamente, se han empezado a realizar ensayos clínicos con fármacos para intentar frenar las enfermedades neurodegenerativas. En 2023, de hecho, la FDA de Estados Unidos aprobó la comercialización del anticuerpo monoclonal lecanemab, el primer fármaco que ha mostrado algún efecto contra el alzhéimer en varias décadas. En Europa, la Agencia Europea del Medicamento rectificó la semana pasada su decisión inicial y recomendó la aprobación del uso del fármaco, que ha demostrado reducciones de un 27% en el deterioro cognitivo provocado por la enfermedad.

“En el caso del párkinson también se empieza a hablar de fármacos potencialmente aptos en ese sentido”, afirma Gerard Mayà. Dos estudios publicados en la prestigiosa revista The New England Journal of Medicine que analizaron el impacto de dos fármacos (prasinezumab y cinpanemab) para erradicar del cerebro de los pacientes los depósitos de la proteína alfa-sinucleína, sin embargo, no encontraron beneficios en los pacientes. “Uno de los argumentos que se señala para intentar explicar estos resultados negativos es que tal vez el fármaco se ha dado demasiado tarde, porque al final hablamos de una enfermedad que va provocando fallos en cascada en el cerebro. En los estudios hablan de estadio temprano del párkinson, pero ya sabemos que cuando empieza el temblor o los síntomas cognitivos, la enfermedad lleva años, incluso más de una década, progresando y matando las neuronas. Si pudiésemos darles estos fármacos a los pacientes al inicio del inicio, que es el trastorno de la conducta del sueño REM, podría haber más opciones de frenar la enfermedad”, augura el neurólogo.

“Nuestro estudio reafirma que las personas que tienen este trastorno de sueño REM y que todavía no han desarrollado párkinson o demencia con cuerpos de Lewy son el objetivo ideal para suministrarles un antídoto contra la proteína alfa-sinucleína cuando esta solo está en el tronco del encéfalo, para así evitar que vaya subiendo e invadiendo otros pisos del cerebro que puedan afectar a las células de la dopamina —y que provoque Parkinson— o de la acetilcolina —y que derive en demencia—”, añade Alex Iranzo, que avanza que ya está en conversaciones con las compañías farmacéuticas desarrolladoras de fármacos para el párkinson para poner en marcha un ensayo que compruebe el funcionamiento de los mismos en pacientes con trastorno del sueño REM. “Lo que hemos hecho hasta ahora es dejar toda la evidencia de la relación entre el trastorno del sueño REM con la sinucleína, el párkinson y la demencia con cuerpos de Lewy de forma sólida. Ahora es momento de empezar a ver si en estos pacientes sí funciona el tratamiento neuroprotector”, concluye.