Por qué las terapias génicas llegan a tan pocos enfermos: precios millonarios e incertidumbre sobre su eficacia

Darius tiene 15 años y es un deslumbrante ejemplo de los avances de la investigación médica. Nacido con una rara y letal enfermedad genética, la adrenoleucodistrofia cerebral inicial —CALD, la misma que causó la muerte de su hermano mayor Danuk—, este adolescente crece hoy sano y feliz en Quintanar de la Orden (Toledo) gracias a una terapia génica, llamada Skysona. Un virus, a modo de caballo de Troya e introducido en su organismo...

Darius tiene 15 años y es un deslumbrante ejemplo de los avances de la investigación médica. Nacido con una rara y letal enfermedad genética, la adrenoleucodistrofia cerebral inicial —CALD, la misma que causó la muerte de su hermano mayor Danuk—, este adolescente crece hoy sano y feliz en Quintanar de la Orden (Toledo) gracias a una terapia génica, llamada Skysona. Un virus, a modo de caballo de Troya e introducido en su organismo cuando él tenía cinco años, fue capaz de sustituir el gen defectuoso del menor por otro sano y salvarle así la vida.

Para frustración de médicos y otras familias, sin embargo, este tratamiento ya no se vende en el mercado europeo desde 2021 por decisión comercial de la farmacéutica Bluebird Bio, lo que ha dejado a decenas de menores de la UE sin la oportunidad de imitar la historia de supervivencia de Darius. “Es algo muy difícil de comprender”, resume Carmen Sever, presidenta de la Asociación Europea de Lecodistrofias en España (ELA-España), que ha ayudado desde las asociaciones de pacientes a financiar y desarrollar el fármaco.

El complejo aterrizaje en el mercado del Skysona no es la excepción, sino más bien la norma. A pesar de las enormes expectativas generadas, de las 11 terapias génicas para enfermedades raras aprobadas por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) desde 2012, solo dos —Zolgensma y Luxturna, ambas de Novartis— han logrado un despliegue comercial relevante. El resto, por razones muy variadas, han fracasado, han sido retiradas por estrategias empresariales o buscan todavía la fórmula que garantice su viabilidad económica.

“En ocasiones el problema es que simplemente no hay un mercado como tal debido al reducido número de pacientes y esto provoca unos desajustes insalvables”, explica Juan Oliva, catedrático en Economía de la Universidad de Castilla-La Mancha. El Libmeldy es otra terapia génica indicada para tratar una dolencia rara, la leucodistrofia metacromática, con la que cada año apenas nacen unos tres niños en España. Esto lleva a las empresas farmacéuticas a imponer precios millonarios —el Libmeldy cuesta casi 2,5 millones de euros en la UE y cuatro millones en Estados Unidos—. Si a esto se suma la incertidumbre que a menudo rodea la eficacia y seguridad de estas terapias, se entiende mejor la cautela de los pagadores —públicos o privados— al tomar la decisión de adquirirlos o no.

“Son medicamentos tan punteros que en ocasiones es el propio sistema el que no está preparado para exprimir su potencial”, añade Aurora Pujol, genetista del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell). Esta experta pone el foco, en otra cuestión espinosa, los cribados neonatales: “No están extendidos en España ni en otros muchos otros países. Sin ellos, no es posible identificar a los bebés con dolencias genéticas antes de que desarrollen síntomas. Y, para entonces, es tarde para que la terapia génica sea eficaz. El sistema debe adaptarse o muchas terapias no despegarán”, concluye.

La EMA aprobó la primera terapia génica en 2012. Fue el Glyvera, un tratamiento para una dolencia hereditaria ultrarara —menos de un caso por millón de habitantes— que impide a los afectados digerir las grasas. Toda la ilusión generada se desvaneció tan pronto como quedó claro que la terapia iba a ser un fracaso comercial: “El uso de Glybera ha sido extremadamente limitado y no prevemos que la demanda aumente en los próximos años”, afirmó en 2017 Matt Kapusta, director de la farmacéutica uniQure al anunciar su retirada del mercado.

El periplo dado por el Strimvelis, aprobado por la EMA en 2016, es aún más ilustrativo. Indicada para los llamados niños burbuja —que sufren una inmunodeficiencia combinada grave—, las investigaciones sobre el fármaco empezaron hace más de dos décadas en el hospital universitario San Raffaele de Milán (Italia). Posteriormente, el gigante farmacéutico GSK adquirió los derechos, pero ante las malas perspectivas comerciales decidió venderlo en 2018 a Orchard Therapeutics (el desarrollador de Libmeldy). Este, a su vez y tras años de infructuosos esfuerzos para relanzar sus ventas, lo cedió de vuelta a la Fundación Telethon de Terapias Génicas de Milán (Italia), vinculada al San Raffaele.

Este caso ha sido puesto como ejemplo de la necesidad de buscar nuevas fórmulas —a veces alejadas de las lógicas del mercado— para desarrollar terapias minoritarias y garantizar su acceso a los enfermos. Francesca Pasinelli, gerente de la Fundación Telethon, afirmó en octubre pasado al recuperar los derechos sobre la terapia: “Asumimos un gran compromiso financiero, pero podemos permitírnoslo porque somos una organización sin fines de lucro. Solo tenemos que equilibrar los costos”. La terapia estará a partir de ahora disponible para sistemas sanitarios públicos (y seguros privados) de Europa y el resto del mundo.

El problema con tantos vaivenes empresariales es que, a la hora de la verdad, se retrasa la llegada de las terapias a los enfermos. Ocho años después de su aprobación por la EMA, solo un menor español ha recibido el Strimvelis. “Es una niña que fue atendida en Milán por primera vez en noviembre de 2022. Hemos seguido su evolución desde entonces y podemos decir que ha sido un éxito y que se ha curado”, explica el catedrático en Inmunología Clínica y médico especialista del Hospital Reina Sofía (Córdoba), Manuel Santamaría.

“Las grandes farmacéuticas, en general, han abandonado este segmento. Las inversiones y costos de desarrollo son muy elevados y la recuperación de la inversión, incierta”, destaca Aurora Pujol. Esto ha hecho que sean pequeñas compañías, necesitadas de captar capital y, por tanto, de ofrecer elevadas rentabilidades a sus inversores, las protagonistas de este mercado.

En ocasiones, estas empresas ejecutan movimientos chocantes, como el llevado a cabo por Bluebird Bio en 2021. Después de discrepar con el gobierno de Alemania sobre el precio de un medicamento, decidió cerrar sus operaciones en Europa y concentrarse en el mercado de Estados Unidos. De una tacada, los pacientes de la UE se quedaron sin dos prometedoras terapias génicas, el Skysona y el Zynteglo, indicado para un trastorno sanguíneo hereditario —la beta talasemia—, que obliga al paciente a someterse a transfusiones de sangre mensuales. “Nunca entenderé por qué si existe el medicamento que salvó a mi hijo, otros niños europeos no pueden curarse también”, se pregunta la madre de Darius, María Potirniche.

Bluebird Bio lanzó ambos fármacos en EE UU en 2022 a un precio de 2,8 y 2,6 millones de euros, respectivamente (entonces los más caros del mundo), pero tampoco en el ultraliberalizado mercado estadounidense las ventas de ambas terapias son boyantes. Según las últimas comunicaciones de la empresa, los tratamientos comercializados hasta ahora no llegan a la treintena. La marcha en bolsa de la compañía, reflejo de la confianza de los inversores, tampoco es brillante: si en 2018 la acción de la sociedad cotizaba a 115 dólares, el pasado viernes lo hacía a 95 centavos (el 99,2% menos).

Orchard Therapeutics, la otra compañía que en el último lustro ha pugnado por situarse en cabeza en el desarrollo de terapias génicas, ha seguido una trayectoria similar: llegó a cotizar por encima de los 200 dólares en abril de 2019, luego perdió prácticamente todo su valor y fue finalmente adquirida el año pasado por la farmacéutica japonesa Kyowa Kirin. Según las últimas cuentas de la empresa antes de esta adquisición, correspondientes a 2022, Orchard ingresó en ese ejercicio apenas 18,8 millones de euros, el equivalente a ocho pacientes al precio oficial (en realidad pudieron ser más si se aplicaron descuentos).

Son, en todos los casos, cifras muy por debajo de las expectativas y que muestran que el mercado no está logrando que las terapias desarrolladas lleguen a los enfermos. Upstaza (PTC Therapeutics), aprobado por la EMA en mayo de 2022 e indicada para pacientes que sufren una deficiencia de una proteína sin la que el sistema nervioso no funciona correctamente, tampoco ha logrado una penetración en el mercado, según revela el informe anual de la compañía.

La razón, más allá de su elevado precio (el oficial supera los 3,3 millones por niño), está también relacionada con “los riesgos que entraña el método de administración [una compleja inyección en el centro del cerebro] y las incertidumbres existentes sobre su seguridad y eficacia”, según un informe del Ministerio de Sanidad, algo que sin embargo debe ponderarse con la total “ausencia de alternativas terapéuticas”.

La hemofilia ha sido uno de los campos en los que la revolución en marcha ha tenido mayor impacto, con dos terapias génicas aprobadas por la EMA en 2022: Roctavian (para la hemofilia A de la farmacéutica BioMarin) y Hemgenix (para la B, de CSL Behring). Su gran potencial es que permiten al paciente vivir durante años —de algo más de tres a hasta 10, según la evidencia disponible— libres de la enfermedad, sin depender de los factores de coagulación. Aunque el elevado precio (2,7 y 3,3 millones, respectivamente) supone también en este caso un obstáculo para lanzar sus ventas. El primer paciente europeo en recibir el Roctavian, por ejemplo, no fue hasta el pasado abril en Italia.

“El problema de estos precios es que, en el caso de la hemofilia, supone pagar por adelantado una cantidad muy importante en casos en los que el paciente ya cuenta con alternativas terapéuticas que permiten un buen control de la enfermedad, con seguridad y repartiendo el gasto a lo largo del tiempo. Además, en estas novedades siempre debemos tener en cuenta que sabemos todavía muy poco de la seguridad a largo plazo de las terapias génicas”, opina Vicente Arocas, del grupo de evaluación de medicamentos GÉNESIS de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH).

La EMA dio el pasado febrero un último salto cualitativo con la aprobación del primer tratamiento con la revolucionaria técnica CRISPR, que permite editar el ADN humano. Se trata del Casgevy (Vertex Pharmaceuticals), indicado para dos dolencias de la sangre (beta talasemia y la anemia de células falciformes). La aprobación es tan reciente que la terapia ni siquiera ha podido llegar al mercado, pero los constantes avances muestran que, pese a todos los problemas, “no hay marcha atrás en relación a las terapias génicas”, defiende Jaime Espín, profesor de la Escuela Andaluza de Salud Pública y exasesor del Banco Mundial y la Comisión Europea.

“Los últimos años han sido complejos, como es lógico si tenemos en cuenta que se ha abierto camino. En lo científico, pero también en lo empresarial y regulatorio. Las primeras terapias, por ejemplo, fueron aprobadas con una evidencia no muy robusta, con resultados de pocos pacientes. Esto aumenta la incertidumbre sobre su seguridad y eficacia, lo que a su vez complica la compra de unos tratamientos que son caros. Mi opinión es que vamos hacia un escenario con resultados más sólidos y mayor seguridad para todos los actores, lo que debe ayudar a que las decenas de terapias en desarrollo tengan un aterrizaje más fácil en el mercado”, sostiene Espín.

Una posición compartida por fuentes del Ministerio de Sanidad cercanas al complejo proceso de evaluación de las nuevas terapias. El objetivo final es reducir la incertidumbre en eficacia y seguridad, pero también económica. “Y en esto tendrán un papel importante fórmulas como el diálogo desde las primeras fases de desarrollo entre todas las partes (desde mucho antes de la aprobación de la EMA), los acuerdos flexibles [como el pago según resultados] y la explotación de los datos en vida real. Además, a nivel europeo, pueden explorarse vías de cooperación o incluso actuación conjunta entre todos los países de la UE”, concluyen estas fuentes.