Una nueva era de medicamentos logra penetrar en el cáncer de pulmón más agresivo

Hay un cáncer de pulmón que crece enfurecido, rapidísimo y de forma muy agresiva. Es el tumor de células pequeñas (o microcítico), una enfermedad que se expande vertiginosamente y, cuando da la cara, suele estar ya muy avanzada, con metástasis en otros órganos y un pronóstico muy desfavorable. Su biología es tan violenta, que la ciencia llevaba décadas sin tomar la delantera, con poco más que quimioterapia para darle el primer golpe, pero sin muchas más armas para defenderse cuando volvía a aparecer. Sin embargo, esa travesía por una especie de desierto terapéutico ha comenzado a llegar a su fin. Paso a paso, con resultados discretos, pero firmes, una nueva generación de fármacos ha empezado a abrir una brecha de luz en este nefasto tumor.

Los oncólogos no lanzan fuegos artificiales ni se dan por satisfechos, pero admiten que la nueva constelación de tratamientos para el microcítico invita al optimismo. Sobre todo, en un tumor que en el 70% de los casos se detecta en fases muy avanzadas y cuya supervivencia a cinco años no supera el 5%. En este contexto, y tras décadas sin resultados positivos contundentes para nuevos medicamentos, la primera inmunoterapia, que llegó hace un lustro con resultados modestos, fue un revulsivo. Desde entonces, ensayos de nuevas combinaciones de fármacos, estudios con moléculas prometedoras y, especialmente, la entrada de un nuevo medicamento que une a los linfocitos con las células tumorales para facilitar su destrucción, han abierto el camino y las esperanzas para elevar la supervivencia en este complejo tumor.

A lo largo de 2024, se diagnosticarán cerca de 33.000 casos de cáncer de pulmón en España, según los cálculos de la Sociedad Española de Oncología Médica. De ellos, alrededor del 15% será microcítico, un tumor extremadamente vinculado al tabaquismo, propio de grandes fumadores. “Es el tumor más agresivo, con una capacidad de proliferación muy alta. Se suele diagnosticar en estadios avanzados y se puede ir al hígado o al cerebro [con metástasis en esos órganos]. Además, cuando debuta, el paciente está muy sintomático. Es un tumor que pone a los pacientes muy al límite”, describe Ernest Nadal, director del Programa de Tumores Torácicos del Instituto Catalán de Oncología.

En este contexto, las opciones terapéuticas son limitadas. Como se detecta tarde, la posibilidad de una cirugía para extirpar el tumor es “anecdótica”, admite Luis Paz-Ares, jefe del servicio de Oncología Médica del Hospital 12 de Octubre de Madrid. La quimio y la radioterapia son las herramientas más habituales, pero están lejos de ser infalibles: “El pronóstico es malo porque a pesar de ser sensible a la quimioterapia y radioterapia, esta sensibilidad es de corta duración y el tumor se hace resistente”, expone Paz-Ares.

Los intentos para incorporar estrategias innovadoras que ya han entrado en otros tipos de cáncer de pulmón, buscando dianas moleculares a las que atacar o fórmulas para reactivar el sistema inmune, tampoco han dado sus frutos. El comportamiento y el entorno de las propias células tumorales juegan en contra, explica el oncólogo del 12 de Octubre: “No tiene dianas terapéuticas. No hay aberraciones ni alteraciones en los oncogenes que son iniciadores de la enfermedad. Y, además, tiene un contexto inmunológico muy inmunosupresor y la inmunoterapia tiende a ser menos efectiva”.

Una enfermedad huérfana

Producto del tabaco, el tumor tiene muchas mutaciones, pero no se ha encontrado ninguna en alguno de esos genes clave en la proliferación del cáncer. Y por si fuera poco, las células tumorales tienen la capacidad de evadir el sistema inmune: se camuflan y evitan que los linfocitos, que forman parte del ejército del organismo, las reconozcan y las maten. “La estrategia principal es la quimioterapia. Si no se hace nada, en semanas, podemos perder al paciente. La fracción de largos supervivientes es muy pequeña. Por eso, como es una enfermedad tan huérfana, cualquier avance es una esperanza”, reflexiona Nadal.

El primer rayo de luz llegó hace cinco años con la entrada de las primeras inmunoterapias en combinación con la quimioterapia tradicional. Esto supuso, en palabras de Margarita Majem, oncóloga del Hospital Sant Pau de Barcelona, “una pequeña mejoría”, pero nada comparable al impacto que ha tenido la inmunoterapia en el cáncer de pulmón no microcítico y en otro tipo de tumores. Paz-Ares concuerda: “Beneficia un poco. La supervivencia a tres o cinco años ha pasado de estar entre el 2% y el 5% a llegar al 12% o 15%”. La supervivencia aumentaba discretamente, pero, al menos, rompía la dinámica aciaga de los últimos 30 años, en las que se llegaron a probar 60 moléculas en 40 ensayos y todos resultaron negativos.

Tras ese punto de inflexión, han ido apareciendo otros abordajes terapéuticos que suman efectivos para combatir este complejo tumor. El año pasado, se presentó un estudio en fase II con un nuevo fármaco, el tarlatamab, un anticuerpo que funciona como intermediario, poniendo en contacto a los linfocitos con las células tumorales para que estos soldados del organismo las reconozca y las aniquile. “Estamos empezando a entender de qué manera podemos intervenir en el contexto inmunológico y eso es lo que ha pasado con el tarlatamab”, explica Paz-Ares, autor principal de esta investigación. La molécula es un anticuerpo biespecífico con dos brazos: uno se une al linfocito y otro se pega a una proteína presente en la membrana de las células tumorales, y los presenta para que el sistema inmune identifique y mate esas células malignas.

Según la investigación, el 40% de los pacientes respondieron —el tumor se redujo—. Y la mediana de supervivencia alcanzó los 14 meses. “Con más seguimiento, estamos viendo que la mediana de supervivencia supera los 18 meses. Especulamos que va a haber un impacto en la supervivencia”, augura Paz-Ares. La agencia reguladora de EE UU (FDA, por sus siglas en inglés) ya ha dada el visto bueno a este tratamiento.

Optimismo cauteloso

El tarlatamab es el tratamiento más prometedor hasta el momento, pero no está exento de riesgos. Puede haber efectos secundarios, como la neurotoxicidad (confusión, alteración de conducta) o el síndrome de liberación de citoquinas, el más preocupante: cuando se estimula el sistema inmune, los linfocitos empiezan a liberar sustancias, como las citoquinas, y se genera una especie de inflamación sistémica que, si no se trata a tiempo, puede derivar en un fallo multiorgánico y la muerte. Paz-Ares explica que la tormenta de citoquinas ocurrió en el 50% de los casos, pero menos del 5% fueron cuadros severos.

Enriqueta Felip, jefa del grupo de Tumores Torácicos y Cáncer de Cabeza y Cuello del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), asegura, con todo, que se trata de “un fármaco relevante”. “La toxicidad, que en principio nos preocupaba un poco, es manejable. Vemos respuestas duraderas y eso es muy relevante en esta situación”, agrega. Majem coincide, pero apela a la prudencia: “Se ha visto que funciona bien y nos abre una puerta a una nueva terapéutica que es una esperanza, pero estamos aprendiendo aún qué pacientes exactamente se van a beneficiar más”.

En el último congreso de la Sociedad Americana de Oncología Médica (ASCO, por sus siglas en inglés), que comenzó la semana pasada en Chicago, también se presentó un estudio en fase I/II con una nueva combinación de quimioterapias: la lurbinectedina con irinotecan, que mostró “una actividad antitumoral prometedora”. “Es una combinación que en estudios preclínicos se ha mostrado muy efectiva y hemos validado unas tasas de remisión muy importantes en pacientes pretratados. En este estudio, con un número elevado de pacientes, las tasas de supervivencia están en un rango apreciable para este contexto clínico”, valora Paz-Ares, responsable de la investigación presentada en el congreso

Las tasas de respuesta, considera Majem, son “bastante interesantes”. Sobre todo, en pacientes especialmente sensibles a la quimioterapia. “Este combo presenta resultados prometedores y el perfil de toxicidad es el de la quimioterapia, riesgos conocidos y que sabemos manejar”, apostilla. Ya se están reclutando pacientes para validar los hallazgos en un ensayo en fase III.

Giro en las expectativas

Aunque la mayoría de los pacientes acostumbran a diagnosticarse en fases avanzadas, hay alrededor de un 25% de enfermos que se logran detectar con el tumor localizado. En esos casos, el pronóstico es, de entrada, más favorable, pero también se están investigando nuevos abordajes terapéuticos para mejorar la supervivencia. “Al año, diagnosticamos 60 casos de cáncer de pulmón microcítico y, de ellos, entre 10 o 12 son localizados. Ahí hay algo de esperanza: la combinación de quimioterapia con radioterapia pueden curar un pequeña fracción (alrededor de 20% o 25%), aunque la mayoría, con mucha frecuencia acaban recayendo más tarde con metástasis. Ahora hay un estudio para probar inmunoterapia después de la quimio y la radioterapia”, cuenta Nadal.

Se refiere al estudio Adriatic, en el que se prueba el beneficio de añadir a la terapia estándar el durvalumab, un tipo de inmunoterapia que reactiva a las células inmunes para que ataquen el tumor. Felip asegura que “si el estudio es positivo, va a haber un cambio en la práctica clínica”. Los datos preliminares, presentados en ASCO, mostraron que la mediana de supervivencia tras dar durvalumab como terapia de consolidación en estos tumores localizados fue de 56 meses, frente a una mediana de 33 meses entre los pacientes que recibieron placebo. “Los datos son esperanzadores”, valora Nadal.

Con todo este nuevo arsenal terapéutico en ciernes, la travesía por el desierto se inclina hacia su final. Ni las nuevas inmunoterapias ni las combinaciones de fármacos “tendrán la cura”, avisa Majem, pero son pasitos adelante que “mejoran la supervivencia. Nadal coincide: “Empezamos a ver, teniendo en cuenta la gravedad de la enfermedad y los resultados modestos, que hay un giro en el nivel de expectativas que podemos tener. Pero no hay que contentarse, hay que seguir”.

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