"Una enfermedad no se puede ni se debe reducir a la malfunción de un gen"

S e le podría catalogar como uno de los más veteranos de la legión extranjera de científicos españoles. Alfonso Martínez Arias (Madrid, 1955) se marchó de España en 1978 para hacer su tesis en Chicago y ya no ha regresado. Lleva 23 años en la Universidad de Cambridge (Reino Unido), donde dirige un grupo de investigación sobre interacciones y señales celulares en la mosca Drosophila. Estuvo a punto de coger el avión de vuelta con la creación del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, en cuya génesis ha participado activamente, pero el dilatado proceso de alumbramiento de este laboratorio y las circunstancias personales acabaron por decidirle a quedarse en Cambridge, "aunque continúo colaborando con ellos, es un proyecto excelente", dice.

"Creo que en España se han levantado expectativas sobre las posibilidades de las células madre que aún no tienen ni garantías ni base"

"El cáncer no es sólo cuestión de un gen o de una corte de genes, sino de toda una propiedad del sistema biológico que ha ido mal"

Con una carrera consagrada a la biología del desarrollo embrionario, Martínez Arias intervino recientemente en el simposio anual del CRG con una ponencia que trasluce, como explica uno de sus colegas, "amplitud de miras" sobre el futuro de la biología. Él apuesta porque, más allá del conocimiento particular sobre genes y proteínas, la biología dé "un paso adelante para entender cómo funciona la célula en el fondo".

Pregunta. ¿La célula trabaja como un chip?

Respuesta. Me gusta verlo así.

P. ¿Por qué?

R. Los genes que dan lugar a una mosca son los mismos, con variantes muy pequeñas, que los que originan un ratón, y también son casi los mismos que nos hacen a nosotros. Si a un embrión de mosca le inyectamos tempranamente el gen que fabrica una pata en el ratón, lo que obtenemos es una pata de mosca, no una de ratón. Por eso digo que cada célula es un chip, y son intercambiables: la diferencia no está en el hardware, sino en el software, en el programa que cada célula computa, según trabaje para un humano o para una mosca. Por ello, tenemos que entender cuáles son las conexiones celulares, y qué es lo que procesan. Si Claude Shannon definió en 1948 la teoría de la información, decisiva para lo que ha ocurrido después en la informática, a nosotros nos falta una teoría de la información biológica.

P. ¿La célula es una especie de ordenador molecular?

R. Sabemos que las células manejan cierta información que les permite actuar correctamente. Es muy visible en el desarrollo embrionario: si separamos un embrión muy tempranamente y lo dividimos en dos, cada embrión formará un ser vivo; si juntamos una pareja, sólo formarán un ser vivo. Estos fenómenos, que fueron observados hace un siglo, no pudieron ser comprendidos en su totalidad porque faltaban las herramientas de la genética, la biología molecular y la bioquímica; ahora podemos volver a preguntarnos por ellos. El siglo XX ha sido el siglo del gen: comienza con las leyes de Mendel y termina con la secuenciación de los genomas. Y ahora, en el siglo XXI, cuando intentamos reconstruir el funcionamiento de la célula a partir de toda esta información nos encontramos con que los componentes no encajan. Estamos aún en la infancia de la biología, y un paso adelante es la biología de sistemas, que estudia las interacciones de la célula como un todo.

P. ¿No es suficiente con haber secuenciado el genoma?

R. La biología está demasiado centrada en los genes y las proteínas. Pensamos que detrás de cada proceso de la vida hay un gen o una proteína, y quizás eso no sea así. El genoma no es más que una tabla periódica de los elementos biológicos.

P. ¿Tabla periódica y no diccionario en el que cada gen es una palabra?

R. Le contestaré utilizando una metáfora del Nobel de Medicina Sydney Brenner: si uno lee la guía telefónica de Barcelona, no entenderá la ciudad aunque sea cierto que toda Barcelona está ahí dentro. Para entenderla necesita adoptar otra perspectiva y mirarla con otros ojos. Los genomas son como esos listines telefónicos. El ARN de interferencia, que ha dado el último Nobel de Medicina a sus descubridores, es un software diferenciado en el sistema celular que nos ha dado un primer aviso de que no todo empieza y acaba en los genes.

P. ¿Discute usted el concepto de las enfermedades producidas por un solo gen?

R. Sospecho que las enfermedades no se pueden asignar a un solo gen o proteína. Por supuesto que habrá un gen importante o decisivo, pero una enfermedad no se puede ni se debe reducir a la malfunción de un gen.

P. Sin embargo, ya es habitual en el discurso científico distinguir entre enfermedades producidas por un solo gen y enfermedades multifactoriales, relacionadas con varios genes.

R. Creo que, al final, la mayoría de enfermedades son y serán multifactoriales. Una mutación en un gen particular nos predispone a otras situaciones que, al final, dan lugar a la enfermedad, que es la acumulación de una serie de procesos de información de la célula que van acumulando errores. El cáncer no es sólo cuestión de un gen o de una corte de genes, sino de toda una propiedad del sistema biológico que ha ido mal, y aún no sabemos pensar en esas propiedades emergentes. La biología se ha desarrollado de forma muy intuitiva y cualitativa; ahora tenemos que empezar a medir, y al hacerlo nos encontraremos con sorpresas.

P. ¿Le falta precisión cuantitativa a la biología actual?

R. Comparémonos con la física, que ha definido fenómenos muy precisos de los sistemas que estudia; por ejemplo, la mecánica cuántica o el Big Bang, gracias al uso de las matemáticas, entre otras herramientas. También hay que tomar ejemplo de la medicina, capaz de interactuar con ese complejo sistema que es el cuerpo humano, aunque sea a través de un método de prueba y error.

P. Usted ha investigado siempre con la mosca Drosophila. ¿No ha sentido la tentación de pasarse a los vertebrados, más cercanos al ser humano?

R. La biología moderna se ha construido sobre el estudio de la Drosophila y del gusano C. elegans, y España, a través de la escuela de Antonio García Bellido, juega un papel fundamental en ella. La razón de utilizar la mosca es porque nos permite hacer experimentos de una precisión extraordinaria imposible en vertebrados, porque son caros y porque experimentar con ellos lleva mucho tiempo. El mapeo previo de la célula de la mosca nos ha llevado a una serie de conclusiones que ahora podemos probar en un vertebrado gracias a ese conocimiento previo. Y volviendo a la analogía entre informática y células, yo diría que entre una mosca y un elefante no hay más diferencias que entre un programa Word y un Excel.

P. ¿Qué opina de la investigación con células madre?

R. Soy partidario de investigar con ellas, pero no creo que tengan una utilidad a medio plazo en la medicina regenerativa, como tampoco lo creen otros científicos más informados que yo. Más bien pienso que serán útiles a corto plazo para probar fármacos y como sistemas modelo para definir mejor propiedades básicas de la célula, como su pluripotencialidad o su capacidad de computar, y esta línea es la que estamos empezando a trabajar con ellas en mi laboratorio.

P. ¿Por qué cree que no servirán para la medicina regenerativa?

R. Sobre las células madre humanas, que son las que importan para esto, todavía no se sabe prácticamente nada. Conocemos algo más de las células madre de ratón, pero, repito, muy poco de las nuestras, que además son difíciles de conseguir y mantener. Creo que en España se han levantado expectativas sobre las posibilidades de este trabajo que aún no tienen ni garantías ni base. Sería mejor que se invirtiese en investigación básica, que hay mucha y buena en España, que no en el desarrollo de promesas difíciles de cumplir.