Nicholas McGranahan, investigador: “Si en el cáncer no tenemos en cuenta la teoría de la evolución, fracasaremos”

Cuando Darwin escribió El origen de las especies no estaba pensando en el cáncer, pero de alguna manera su teoría de la evolución también lo incluía. Al fin y al cabo, las células tumorales, como los seres vivos, también luchan por sobrevivir, acumulan cambios y los transmiten a su descendencia. Desde hace unos años, muchas investigaciones se dedican a estudiar los tumores como un proceso evolutivo, pues esos mecanismos son los que explican que no haya dos tumores iguales, que puedan transformarse hasta producir metástasis o que generen los cambios que pueden hacerles resistir los tratamientos. Los estudios tratan de reconstruir su pasado para predecir su futuro y, con ello, mejorar los pronósticos y diseñar tratamientos más eficaces.

Nicholas McGranahan es investigador en el University College de Londres y este año ha ganado en Reino Unido el prestigioso premio Blavatnik para jóvenes investigadores. Según el fallo de ese certamen, lo ha hecho “por sentar las bases para explorar el desarrollo tumoral como un proceso evolutivo”, desarrollando herramientas para ayudar a comprender los fallos genéticos acumulados durante el desarrollo de un tumor. Recientemente, ha participado en un congreso sobre resistencias a los tratamientos, organizado por el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB). Durante esa visita, habló con este periódico sobre evolución y cáncer, sobre teoría de juegos y sobre elegir entre pesimismo o realismo optimista.

Pregunta. Antes se hablaba de cáncer de pulmón o de mama, como si en cada caso fueran muy similares.. Ahora se dice que cada tumor es único y que además evoluciona en el tiempo. ¿Qué ha cambiado?

Respuesta. Creo que ahora tenemos la tecnología para saber no solo que cada tumor es diferente, sino que en realidad todas las células de un tumor son diferentes entre sí. En 1976 se publicó un artículo fundamental que introdujo la visión del cáncer como un proceso evolutivo, pero en realidad ya se suponía que sería así. Cuando miraban tumores al microscopio, ya se veía esa diversidad, pero no se podía entender hasta qué punto era tan extensa y tan importante. La tecnología nos permite ahora estudiar todos esos cambios, qué los produce y cómo pueden provocar resistencias a los tratamientos si no se elimina el tumor al completo. Es un reto enorme.

P. ¿Qué semejanzas y diferencias hay entre la evolución en el cáncer y lo que solemos entender por evolución en la naturaleza?

R. El esquema básico es el mismo. Se necesitan tres condiciones para que haya evolución: tiene que haber diversidad, los cambios tienen que poder pasar a la descendencia y tiene que haber una lucha por la supervivencia. En el cáncer se cumplen las tres. Luego hay algunas diferencias: la principal es la velocidad, porque se da durante la vida de una persona en lugar de a lo largo de millones de años. Tratamos de reconstruir el pasado del tumor para entender su presente y predecir el futuro, pero no tenemos fósiles.

P. Esa diversidad puede generar muchas diferencias entre cada región de un mismo tumor. ¿Cómo se puede diagnosticar y elegir bien el tratamiento si una biopsia no nos da el cuadro completo?

R. Sí, esa es una cuestión crítica: ¿cómo podemos saber que la muestra que analiza el médico es representativa del tumor completo? Pero cuantos más tumores secuenciamos y estudiamos, aprendemos que hay patrones, ciertas alteraciones que llamamos troncales y que seguramente estarán en todo el tumor. Las terapias que funcionan mejor suelen dirigirse a estos cambios. Sin embargo, puede haber otros que no detectamos o que aparecen después y que provocan resistencias a los tratamientos. Estas resistencias pueden surgir de muchas maneras, porque la diversidad es extraordinaria. Es un poco como las “formas infinitas” de las que hablaba Darwin. Y esa es una complicación clave.

P. Esa resistencia al tratamiento es uno de los problemas de la medicina de precisión, ¿no? ¿Cree que está cumpliendo lo que se esperaba de ella?

R. Desafortunadamente, la aparición de resistencias es más una norma que una excepción. Si solo tratamos una alteración, podemos predecir muchas veces que con el tiempo aparecerán resistencias, incluso cómo serán. Muchas veces pueden acabar con el tumor en el laboratorio, pero en los pacientes los tumores son más grandes y tienen más mecanismos de resistencia. Creo que debemos ser más inteligentes en cómo aplicamos estos tratamientos y que necesitamos también otras líneas de investigación. Es complicado, pero si únicamente usas una lámpara, solo verás lo que esa lámpara ilumine.

Una de las claves del éxito de la inmunoterapia es que, aunque se pueda considerar en cierta forma una medicina de precisión, en realidad lo que hace es estimular a los linfocitos para que se dirijan a una variedad muy amplia de alteraciones, no a una sola en concreto.

P. En su grupo han investigado cómo el tumor puede esconder esas alteraciones para que las defensas no las detecten y resistir también a la inmunoterapia.

R. Es cierto. Funciona mejor en tumores con muchas mutaciones, como en los de pulmón o los melanomas. Al haber tantos cambios estimulan a las defensas de tal forma que pueden ser capaces de vencer esos mecanismos. Si miras a la evolución en la naturaleza, también a veces se producen callejones sin salida y se extinguen especies.

P. Uno de sus objetivos es poder predecir la evolución de los tumores. ¿Son capaces de hacerlo ya?

R. Hay algunos elementos que sí, pero todavía no estamos en esa situación. Necesitamos conocer mejor las reglas y los procesos por los que los cambios aparecen y se seleccionan, pero en ese sentido estamos muchísimo mejor que hace diez años y seguiremos avanzando.

P. Ya se estudian estrategias de tratamiento basadas en la evolución. Algunas de ellas se basan en la teoría de juegos, como la del “gambito o táctica de los tontos”.

R. Sí, son ideas atractivas, aunque todavía no sabemos cómo de factibles serán. La que mencionas consiste en usar un tratamiento para forzar la evolución del tumor hacia un estado en el que un segundo tratamiento sea más eficaz. Otra sería la terapia adaptativa [en la que no se busca destruir el tumor, sino estabilizarlo y evitar que se vuelva resistente], con la que se han hecho algunos ensayos clínicos, pero es difícil saber aún cuál será su valor. En general, tendremos que prestar atención a posibles combinaciones. Lo que parece claro es que en el cáncer tenemos que tener siempre en mente la evolución. Si no la tenemos en cuenta, fracasaremos.

P. La evolución de los tumores puede llevar también a metástasis con tantos cambios que apenas se parecen al tumor original, y eso hace que sean muy difíciles de tratar. ¿Qué nos dicen sobre ellas estos estudios evolutivos?

R. A veces aparecen muy pronto, antes incluso de que podamos detectar el tumor. Pero la mayoría de las veces surgen después, lo que hace que la curación sea posible si se elimina completamente el tumor primario. Lo que hemos visto con los estudios evolutivos es que no hay un evento único y clave que defina las metástasis. La inmunoterapia a veces funciona contra ellas, pero no creo que vaya a haber un tratamiento único que sea eficaz en todos los casos. Siempre es más complejo que eso.

P. Es todo tan complejo que la lógica parece llevar al pesimismo. Pero otra forma de verlo es que al menos podemos estudiarlo y mejorar lo que no estaba funcionando.

R. Sí, definitivamente yo escojo la opción optimista [sonríe]. Es una pregunta que me hago con frecuencia. Mucho del trabajo que hacemos demuestra la complejidad a la que nos enfrentamos, pero es mejor conocer cómo es el problema que asumir que es sencillo y llegar a respuestas equivocadas. En la parte positiva estamos viendo que hay patrones de cambios que se repiten, que no son completamente aleatorios. Si podemos entenderlos, estaremos en una mejor posición para detenerlos o prevenirlos.

P. A veces se escucha que la evolución del cáncer no es muy exitosa. Si consiguiera adaptarse bien no provocaría la muerte de la persona, sino que conviviría con ella.

R. Bueno, el cáncer es diferente de una infección vírica, por ejemplo, en la que tenemos en cuenta el virus y su huésped. El cáncer no es un agente patógeno extraño, por lo que siempre representa un descontrol. No es transmisible (salvo en raras ocasiones), por lo que nunca existe una perspectiva de supervivencia infinita. Podría decirse que el cáncer representa una especie de atavismo por el que la célula actúa a expensas de la vida multicelular.

P. ¿Por qué escogió este campo de estudio?

R. Bueno, yo estudié ciencias naturales y estaba fascinado por la evolución. Después me di cuenta de que podía investigar sobre ella y que tuviera una aplicación clínica. Y el cáncer es seguramente el mejor sistema para estudiar los procesos evolutivos.

P. Supongo entonces que está de acuerdo con la frase de Dobzhanksy, que “nada en biología tiene sentido si no es a la luz de la evolución”.

R. Absolutamente. Si la ignoramos, será a nuestro propio riesgo. Para entender el cáncer necesitamos entender su evolución.