El enigma de la enfermedad ultrarrara que abunda en España

Un día cualquiera de 2017, Sergio Montañés se quedó sin fuerzas mientras cruzaba la calle. Justo iba a apretar el paso, porque venía un coche que no iba a parar. “Me di cuenta de que no podía correr, de que pasaba algo”, recuerda.

Desde aquel día, Sergio fue perdiendo las fuerzas poco a poco. Le costaba subir un piso por la escalera, cuando antes llegaba hasta el cuarto de dos en dos; su trabajo como delineante industrial se volvió cada día más complicado, sobre todo por las visitas a las obras, y así hasta necesitar ayuda para levantarse de la silla, o ser incapaz de incorporarse solo ...

Un día cualquiera de 2017, Sergio Montañés se quedó sin fuerzas mientras cruzaba la calle. Justo iba a apretar el paso, porque venía un coche que no iba a parar. “Me di cuenta de que no podía correr, de que pasaba algo”, recuerda.

Desde aquel día, Sergio fue perdiendo las fuerzas poco a poco. Le costaba subir un piso por la escalera, cuando antes llegaba hasta el cuarto de dos en dos; su trabajo como delineante industrial se volvió cada día más complicado, sobre todo por las visitas a las obras, y así hasta necesitar ayuda para levantarse de la silla, o ser incapaz de incorporarse solo desde el suelo. Ahora, a sus 44 años, le cuesta hasta respirar.

Sofía Bermúdez, enfermera del Hospital la Fe de Valencia de 48 años, vivió algo muy parecido. El trabajo era cada día más agotador, hasta que tuvo que abandonar la atención directa a los pacientes. Cosas que la mayoría de la gente hace sin pensar, como sujetar un paraguas, suponían “un esfuerzo increíble” que la dejaba exhausta.

Sergio y Sofía sufren una enfermedad ultrarrara que afecta a una persona de cada millón llamada déficit de tirosina quinasa 2 (TK2d). Solo hay 250 enfermos conocidos en todo el mundo. España es el país donde más casos hay diagnosticados: unos 60.

Uno de los rasgos más característicos de los afectados es que sus ojos están siempre entornados. Hasta los músculos que levantan sus párpados están exhaustos. La dolencia afecta a todos los músculos esqueléticos del cuerpo, limita la movilidad y produce insuficiencia respiratoria que puede acabar con la vida. La causa está en una proteína que impide el correcto funcionamiento de las mitocondrias, unos orgánulos del interior de las células que se encargan de producir energía.

Al contrario que muchas enfermedades raras, esta tiene tratamiento, pero pacientes como Sofía y Sergio no podrían tomarlo. La Agencia Europea del Medicamento está analizando la aprobación de un tratamiento oral que ha mostrado eficiencia, los nucleósidos. Si lo aprueba, solo lo podrán recibir personas que tienen los primeros síntomas antes de cumplir 12 años, porque es en esta población en la que la enfermedad se manifiesta con más intensidad, hasta poner en peligro la vida de muchos pacientes.

“También hay adultos que sufren esta enfermedad y que acaban muriendo por ello”, alerta la neuróloga Cristina Domínguez. Esta médica leonesa de 45 años ha puesto en marcha en su hospital, el 12 de Octubre de Madrid, que es de referencia para TK2d, un ensayo clínico pionero para demostrar que los nucleósidos también mejoran la calidad de vida de los pacientes adultos. Gracias a esta iniciativa, Montañés y Bermúdez han empezado a tomar un fármaco que les estaría vetado.

“La timidina quinasa 2 es una proteína que participa en la generación de algunos de los precursores del ADN mitocondrial, unas moléculas llamadas nucleótidos pirimidínicos”, detalla Domínguez. “Al no disponer de suficientes nucleótidos de este tipo, que son como los ladrillos para construir el ADN, la célula no dispone del ADN mitocondrial necesario para generar la energía celular. La consecuencia final es que el músculo esquelético no es capaz de ejercer su función con normalidad”, añade.

En abril de 2024, el estudio del genoma de 53 pacientes en siete hospitales españoles ayudó a explicar parte del enigma de por qué esta enfermedad es más frecuente en nuestro país. Los investigadores detectaron dos variantes genéticas que multiplican hasta 80 veces el riesgo de sufrir TK2d en los pacientes españoles respecto a los de otros países. Una de ellas, la p.Thr108Met, es más frecuente en personas de Galicia. Las dos variantes también están presentes en menor medida en personas de América Latina. La mutación gallega surgió hace unos 425 años. La otra hace unos 2.300. Las dos se hicieron más frecuentes debido a la endogamia, resalta el trabajo, en el que participó Domínguez, el genetista Francisco Ceballos, del Grupo de Investigación en Red de Enfermedades Raras, y otros científicos. La otra razón que explica que aquí haya más pacientes es que España es referencia en el diagnóstico, estudio y tratamiento de la dolencia, apunta Domínguez.

Una de las personas que más han hecho por los pacientes con esta enfermedad se llama José Luis Martínez y es padre de un chaval que nació con la dolencia. Con su esfuerzo consiguió reunir 120.000 euros para que científicos de la Universidad de Columbia, en Estados Unidos, creasen un ratón transgénico como modelo de la enfermedad, como contó EL PAÍS en 2019. Los ratones, que sin tratamiento morían a los 10 días, sobrevivían varias semanas gracias a los nucleósidos, que restauraba el ADN mitocondrial de sus células.

Los nucleósidos son un componente esencial del organismo, pero también un reactivo de laboratorio usado en todo el mundo que se puede comprar por Internet. Algunas familias lo adquirieron así para dárselo a sus hijos. La mejoría fue patente. Estas familias, junto a médicos de varios hospitales españoles, incluida Domínguez, consiguieron que la Agencia Española del Medicamento aprobase este tratamiento improvisado como uso compasivo. El problema llegó cuando los nucleósidos adquiridos en China empezaron a mostrar efectos secundarios peligrosos, posiblemente por impurezas, explica la neuróloga.

Al mismo tiempo, una pequeña empresa farmacéutica llamada Modis compró las patentes originales de los investigadores y comenzó a desarrollar el tratamiento como fármaco. En 2019 esta empresa fue adquirida por Zogenix por 400 millones de dólares, en parte por el potencial interés del tratamiento. Y en 2022 la belga UCB absorbió a Zogenix por 1.900 millones de dólares. Esta compañía es la que está llevando a cabo ahora el desarrollo de los nucleósidos.

Para garantizar que el máximo número de pacientes puedan recibir el tratamiento, incluidos los adultos, Domínguez impulsó el ensayo clínico en el 12 de Octubre. La empresa aporta el fármaco gratis con la esperanza de que se demuestre su efectividad y se aumente la población que podría tomar el fármaco, cuyo precio está por determinar. Los resultados del ensayo se esperan para dentro de un año. Con ellos ya se podría solicitar una ampliación de la licencia o un uso compasivo para que todos los pacientes que se diagnostiquen puedan acceder al fármaco sin importar su edad.

Sofía y Sergio comenzaron a tomar nucleósidos hace unas semanas, y ya empiezan a sentir cierta mejoría. “Ahora necesito ayuda para vestirme o calzarme. Tengo miedo de salir a la calle. Lo que espero con este fármaco es poder hacer las actividades del día a día. Con estar un poco mejor me conformo”, confiesa la enfermera.