Por qué es importante ajustar las terapias oncológicas a los ritmos circadianos de los pacientes

Gran parte de nuestra biología sigue ciclos de unas 24 horas de duración, los cuales se conocen como ritmos circadianos. Hasta ahora estos patrones han sido ignorados en el momento de decidir cuándo un paciente debe, por ejemplo, recibir una medicación. Sin embargo, la evidencia actual señala que muchos tratamientos son mejores o peores según a qué hora se apliquen. Esto es debido a que gran parte de muestra fisiología, desde la activación del sistema inmunitario a los niveles hormonales, oscilan circadianamente. Y se está viendo que en algunos tipos de cáncer pueden mejorarse los tratamientos simplemente cambiando las pautas horarias de administración.

En un estudio publicado este año en European Journal of Cancer se vio que en pacientes con algunos subtipos de cáncer de pulmón la supervivencia podía hasta casi doblarse, pasando de 15,9 a 30,3 meses de media, en función de en qué momento del día se aplicaba la inmunoterapia. Y en la misma línea, una investigación en otro tipo de cáncer detectó que era relevante que en esa enfermedad la radioterapia se diera siempre en la misma franja horaria, porque, cuando las sesiones tenían un desajuste global mayor de tres horas, los pacientes tenían un aumento significativo en la mortalidad respecto al resto de personas sometidas al mismo tratamiento. Pero, aunque estos trabajos señalan que la cronoterapia (aplicar los tratamientos en función del ritmo circadiano) puede influir en la supervivencia de los pacientes oncológicos, esto ni se puede generalizar a todos los tipos de cánceres o tratamientos, ni está totalmente claro. Faltan más estudios.

Pese a todo, lo que sí que está ya muy aceptado es que la cronoterapia puede mejorar otros aspectos. “Lo que se ha visto es que, por ejemplo, en los pacientes que se les da inmunoterapia por la mañana, antes de las cuatro de la tarde, el tratamiento funciona mucho mejor, y eso supone un 20% de la mejoría de los pacientes. Se extiende su calidad de vida y minimizan los efectos adversos”, comenta respecto a algunos tipos concretos de cáncer la investigadora María Casanova Acebes (CNIO), quien ha recibido una ayuda de 1,5 millones del Consejo Europeo de Investigación (ERC) para su proyecto INN-TIME, el cual tiene entre sus objetivos estudiar la relación a tres bandas entre los ritmos circadianos, el sistema inmunitario y el cáncer.

“Es un proyecto de cinco años que intenta desentrañar los mensajes de los ritmos circadianos que hemos visto en células tumorales y en el microambiente tumoral”, explica la científica. Para ello se están realizando una serie de estudios preclínicos que abarcan desde el in vitro a ratones y muestras de pacientes con cáncer de pulmón. Además, también se están tomando muestras de sangre de personas sanas cuyo ritmo circadiano se ve muy alterado por su trabajo: personal de vuelo sometido a viajes con cambios horarios de más de ocho horas, los cuales serán comparados con trabajadores de vuelos más cortos y que, por lo tanto, no tienen alterados sus ritmos circadianos.

Está ampliamente documentado que las personas que trabajan en turnos que desajustan sus ritmos circadianos tienen mayor riesgo de problemas de salud en todos los aspectos, incluidos el cáncer, ya que se sabe que una desregulación de los ritmos circadianos es carcinogénica. Sin embargo, no se conocen exactamente los mecanismos moleculares de todo esto, y es aquí donde es relevante el proyecto INN-TIME de la doctora Casanova, quien destaca la importancia de conocer este entramado molecular para poder llevar la cronoterapia a la clínica: “Creo que es clave conocer esta información circadiana porque hay una serie de parámetros que van a afectarse. Conocerlos puede ser la diferencia entre que un paciente se te vaya la en camilla del hospital o no”.

La cronoterapia tiene dos vertientes terapéuticas: por un lado, la de ajustar el horario en el cual se administran los tratamientos al momento circadiano óptimo. Mientras que, por otro lado, tenemos la posibilidad de alterar el ritmo del paciente o del tumor y su microambiente tumoral para mejorar la efectividad del tratamiento. “Sí que puede ser que los ritmos de las células tumorales vayan por un lado y los ritmos del sistema inmune sean otros. Sincronizar esos ritmos puede ser lo mejor. Eso es complejo porque, a lo mejor, lo que tienes que hacer es generar momentos de jet lag en pacientes que han sido tratados”. Para ello es vital ser capaces de determinar el estado del ritmo circadiano del paciente (su cronotipo) y del cáncer. En agosto se publicó en Nature Communications una metodología para obtener esa información y saber a qué fármacos, en función del estado circadiano, es más sensible el cáncer. Esta propuesta, sin embargo, es un análisis tan detallado que requiere un equipamiento al alcance de unos pocos, lo cual limita la accesibilidad de este tipo de cronoterapias a la población general.

Más allá de los estudios clínicos y poblacionales, la cronoterapia oncológica todavía no ha llegado a la población general. Esta se plantea como un complemento que potencie los tratamientos convencionales y, aunque una vez se sabe lo que hay que hacer, la implementación puede ser tan sencilla como aplicar el tratamiento en unas franjas horarias concretas. El desafío está en que hay tantos tipos de cáncer, con sus respectivos múltiples tratamientos, y tantas variaciones en los cronotipos del paciente y del microambiente tumoral, que el problema crece exponencialmente.

La solución a esto reside en compilar toda la información básica que se consiga mediante la investigación y cruzarla entre sí para llegar a conclusiones que den pautas terapéuticas sencillas. Por eso, en INN-TIME se desarrollará en colaboración con la Unidad de Bioinformática del CNIO (dirigida por Fátima Al-Shahrour) una herramienta abierta al público y open source. “Esto de momento funciona en ratones, y espero que en unos años lo podamos hacer en pacientes”, explica Casanova. “Con esas grandes bases de datos de sangre de pacientes, puedes poner los análisis y saber la hora del sistema inmune del paciente. Y, en función de eso, decidir qué tratamiento le vamos a dar. Primero, ¿cuál es la droga que podemos darle? Y luego, ¿en qué momento del día podemos dar esa droga para obtener el máximo beneficio y los menores efectos secundarios?”.

Igual que desde hace unos años se analizan marcadores tumorales que indican a qué tratamientos es sensible o resistente un cáncer, la investigación en ritmos circadianos busca que, en un futuro próximo, con una muestra de sangre sea posible determinar el estado de los relojes moleculares y saber a qué hora es mejor que el paciente reciba el tratamiento. Con ello, se espera complementar los tratamientos actuales para mejorar la calidad de vida de los pacientes oncológicos, reducir los efectos secundarios y, en algunos casos, aumentar las tasas de supervivencia.