Identificada una vía para evitar que el cáncer se resista a una potente inmunoterapia

La inmunoterapia ha cambiado las reglas del juego en la lucha contra el cáncer. Hace poco más de una década, ese innovador abordaje terapéutico, que se basa en estimular al propio sistema inmune para aniquilar mejor el tumor, entró en la oncología como un ciclón y empezó a cambiar el pronóstico de enfermedades hasta entonces devastadoras. Estos fármacos han logrado supervivencias insólitas en escenarios impensables. Y lo siguen haciendo. Pero no son armas infalibles: hay tumores donde no logran penetrar y pacientes que se escapan del paraguas de estos novedosos tratamientos.

Los inhibidores de puntos de control inmunitario son un tipo de inmunoterapia que evita que el tumor frene al sistema inmune, para evitar que lo fulmine. Ya han salvado miles de vidas, pero tienen una doble cara: solo funcionan en el 25% o el 30% de los pacientes. La comunidad científica se ha volcado en estudiar por qué fallan esos revolucionarios tratamientos y ha encontrado que influyen factores como el entorno tumoral o el impacto en el organismo de tratamientos previos. Ahora, una nueva investigación que publica Nature ha dado otro salto hacia adelante y ha identificado una fórmula para desbaratar una de las resistencias del cáncer a estas inmunoterapias.

El estudio internacional, dirigido por el español Ignacio Melero, codirector de Inmunología e Inmunoterapia en el Cima y en la Clínica Universidad de Navarra, puso el foco en GDF-15, una citoquina que se produce en muchos tipos de tumores para lograr escapar del sistema inmune. Esta sustancia funciona como una especie de repelente del ejército defensivo del organismo, evitando que penetre en el tejido canceroso. En un ensayo clínico de fase I-IIA (destinado a comprobar la seguridad y la actividad clínica de la terapia), los investigadores trataron a un puñado de pacientes con tumores que se resistían a un tipo de inmunoterapia (inhibidores de puntos de control antiPD-1 y antiPDL-1) y les administraron un fármaco que neutraliza el efecto de GDF-15. “En pacientes previamente refractarios a inmunoterapia, el tratamiento logra rescatar a entre el 15% y el 25%, y vuelven a beneficiarse de inmunoterapia”, resume el inmunólogo. La investigación mostró que cuando se bloquea esa sustancia producida por el tumor, las células del sistema inmune vuelven a ser capaces de reconocer y atacar el cáncer.

Cuenta Melero que la inspiración les vino de la placenta. Del conocimiento que tienen de cómo opera en ese contexto la citoquina GDF-15. “Es un factor que se produce de forma abundante en la placenta y que probablemente funciona como un repelente, que evita que se introduzcan células inmunes de la madre que podrían rechazar al feto. Y pensamos que si era un buen mecanismo para la placentación alogénica, podía ser muy buena diana en tumores que han secuestrado ese mecanismo para escapar del sistema inmune. La estrategia era neutralizarlo con un anticuerpo monoclonal”, relata el inmunólogo. Y funcionó: aunque el número de pacientes que respondieron fue modesto, la combinación de ese bloqueador de GDF-15 con la inmunoterapia logró respuestas duraderas y profundas, con tumores que reducían su tamaño o incluso desaparecían.

En un artículo científico publicado este miércoles en la revista Nature, los investigadores describen los primeros resultados de esta nueva vía para atajar las resistencias del cáncer a la inmunoterapia. Primero, en un ensayo en fase I para estudiar la seguridad y la dosis adecuada de la estrategia terapéutica, y luego, en otro ensayo en fase II-A para perfilar los pacientes que más podrían beneficiarse (personas con cáncer de pulmón no microcítico, tumores uroteliales, colorrectales, melanoma y hepatocarcinoma) y ahondar en la actividad clínica de este abordaje médico. Todos los enfermos estudiados sufrían tumores en fases muy avanzadas y habían recaído o no habían respondido al tratamiento con inhibidores de puntos de control. En total, cerca de 200 pacientes han sido o están siendo tratados —el ensayo en fase II-A sigue en marcha— en diferentes esquemas de dosis de tratamiento y enfermedades, aunque no todos están descritos en el artículo de Nature (según Melero, en esta investigación se ha reportado el estudio de 123 casos).

Los investigadores destacan en el artículo que los fármacos fueron bien tolerados y que esa combinación de tratamientos logró beneficios clínicos en algunos pacientes, incluida la disminución del tamaño del tumor. La tasa de respuesta en la cohorte con cáncer de pulmón fue del 14,8% (cuatro pacientes de 27) y en la de tumores uroteliales, fue del 18,5% (cinco enfermos de 27). En el grupo de hepatocarcinoma, todavía en estudio, la respuesta provisional es del 20%. En melanoma y cáncer colorrectal, en cambio, los investigadores no han observado actividad antitumoral con este esquema de tratamiento. “En biopsias de los pacientes vimos que en el tumor entraban células del sistema inmune activadas y observamos que cuatro pacientes a los que administramos dosis escaladas tenían regresiones de los tumores”, abunda Melero. En algunos casos, además, la respuesta fue muy duradera para esos contextos tan avanzados de la enfermedad, manteniendo el tumor a raya incluso un año después del tratamiento.

A falta de ensayos clínicos más amplios que confirmen estos datos, Melero navega entre el optimismo y la prudencia: “Ojalá esto sea tan transformador como parece. Necesitamos compararlo con series más largas de pacientes y con los tratamientos disponibles. Pero los signos que tenemos ahora no tienen precedentes. Estamos en un territorio no cartografiado”.

Una diana terapéutica clave

El inmunólogo asume que la citoquina GDF-15 es solo una de las muchas vías de resistencia que genera el cáncer, pero defiende que es una diana clave en los intentos del tumor de escapar del sistema inmune. “GDF-15 no es la única vía de resistencia, pero es la primera que funciona como un repelente de la entrada de células inmunes al tumor. Sabemos que hay más dianas, como TGFβ [otra proteína que también pueden absorber las células cancerosas para burlar al sistema inmune], pero no hemos sido capaces de inhibir esta vía en pacientes. Cuando lo hemos intentado, aparecían efectos secundarios graves”, explica el científico.

La citoquina GDF-15 está en el punto de mira de la comunidad científica por diferentes motivos. Además de su papel en el cáncer como repelente del sistema inmune, también se ha descubierto que es un mediador de la caquexia tumoral, un síndrome de deterioro progresivo que provoca la pérdida de músculo y grasa. Un artículo publicado en la revista New England Journal of Medicine ha constatado que otro fármaco desarrollado también para bloquear GDF-15, es eficaz en el tratamiento de la caquexia y los pacientes ganan peso. De hecho, en el estudio de Melero también se reportó que la subpoblación de pacientes con niveles elevados de GDF-15 mostró un aumento del peso corporal después del bloqueo de esta citoquina.

César Rodríguez, presidente de la Sociedad Española de Oncología Médica, considera que la investigación publicada en Nature “da respuesta a un problema que se ve en la práctica clínica”. “Lo que ocurre con la inmunoterapia es que en muchos tumores son estrategias muy activas, pero en algunos escenarios, vemos una pérdida de esa respuesta por mecanismos de resistencia del tumor. Y nos encontramos con pacientes que responden durante un tiempo y luego no. Lo que demuestra este estudio es que un número modesto, pero no despreciable de pacientes, vuelve a responder al tratamiento y esas respuestas son duraderas, no son un espejismo”, valora el oncólogo, que no ha participado en esta investigación.

Rodríguez avisa de que los datos hay que interpretarlos “con cautela” y recuerda, como apuntaba Melero, que se requieren más investigaciones y afinar la selección de pacientes que más se beneficiarán de esta estrategia terapéutica, pero admite también que los primeros resultados arrojan esperanza en pacientes que han agotado los tratamientos estándar.

El oncólogo Ernest Nadal, miembro de la Junta Directiva del Grupo Español de investigación en Cáncer de Pulmón, sostiene también que los resultados del estudio de Melero son “datos preliminares, pero interesantes”: “La diana es una citoquina involucrada en un perfil más inmunosupresor y revertir ese ambiente inmunosupresor es muy atractivo. Lo que se busca es conseguir cambiar el perfil del tumor y volverlo más inmunogénico”. Nadal, que también es director del Programa de Tumores Torácicos del Instituto Catalán de Oncología (ICO) y no ha participado en este estudio, destaca que el porcentaje de pacientes que responden es pequeño, “pero las respuestas son profundas”. Además, abunda, se trata de una combinación “atractiva porque la toxicidad es baja”, algo muy importante en un contexto de pacientes con la enfermedad avanzada y que ya han pasado por muchas líneas de tratamiento. “Esta citoquina puede ser muy relevante y convertirse en una llave de cambio que transforme el tratamiento. El siguiente paso es llevarlo a etapas más precoces”, conviene el oncólogo.