El enigma de los controladores de élite del VIH: personas con capacidad innata de mantener a raya el virus

Hay un puñado de personas en el mundo que ha logrado desafiar a uno de los virus más mortíferos: el VIH. Son los controladores de élite excepcionales, individuos que han conseguido mantener bajo control la infección durante décadas de forma natural, sin ayuda de fármacos antirretrovirales. Se trata de casos insólitos, muy puntuales en todo el globo, pero la ciencia está intentando desgranar los enigmas que hay detrás de esta capacidad innata de mantener a raya el virus y trasladar esos hallazgos a la investigación global para erradicar esta pandemia. Una revisión científica publicada este lunes en la revista Med, del grupo Cell Press, desgrana la evidencia científica sobre estos controladores de élite y apuntala líneas de estudio hacia una cura funcional. El VIH, causante del sida, ya ha matado a 40 millones de personas desde que se describió en los años ochenta y todavía está detrás de 630.000 muertes al año en el planeta.

No hay una cura universal a la vista para esta infección que azota todo el mundo. El inmenso logro de la ciencia ha sido evitar su expansión y mantener el virus asediado con potentes antirretrovirales, pero los intentos de eliminarlo, con vacunas u otras intervenciones médicas, todavía no han dado sus frutos. Sin tratamiento antirretroviral, cuando uno se infecta, cuenta Javier Martínez-Picado, autor del estudio e investigador ICREA de Irsicaixa, “hay un pulso del virus y el sistema inmune durante un tiempo, pero al final, siempre gana el virus”. En ausencia de estos fármacos contra el VIH, esa batalla dura unos ocho o 12 años —mucho menos en el caso de los niños— hasta que aparece el sida, la fase más avanzada y grave de la infección, que puede conducir a la muerte.

Solo hay contadas excepciones que burlan esa evolución natural de la infección por VIH: los controladores de élite. “Estas personas son proclives a controlar la replicación del virus sin tratamiento antirretroviral. En su sangre casi no hay virus circulante”, cuenta Martínez-Picado. Esto ocurre en uno de cada 300 pacientes, aproximadamente, aunque en la mayoría de los casos, esa protección innata acaba siendo temporal y, tarde o temprano, se vuelven sensibles al azote del virus. Sin embargo, dentro de ese grupo superior, hay un colectivo todavía más extraordinario, que mantiene esa resistencia al VIH durante décadas: son los controladores de élite excepcionales, apenas un puñado de pacientes en el mundo a los que la comunidad científica mira con lupa en busca de respuestas que puedan traducirse en una solución global para la pandemia de VIH.

El equipo de Martínez-Picado ha recogido nueve casos descritos en la literatura científica. El más resistente, un hombre reportado en Australia en 2019, llevaba 37 años con el virus bajo control de forma natural, sin ayuda de tratamientos antirretrovirales. Otros tres (notificados en España en 2020) sumaban entre 20 y 30 años desde que contrajeron la infección. El último caso descrito, en enero de 2022 en Argentina, contaba ocho años con el VIH controlado sin medicación. La mayoría de los pacientes descritos son caucásicos (y mujeres en edad fértil), pero esto está asociado a una mayor accesibilidad para estudiar estos perfiles y más disponibilidad de muestras biológicas. Lo investigadores descartan que la raza sea un determinante.

Es importante dónde aterrizó el virus en las células y también cómo reaccionó el sistema inmune del infectado en esos primeros momentos de contacto con el VIH”

Javier Martínez-Picado, investigador de Irsicaixa

Estas personas presentan algunas características biológicas singulares que tienen que ver con el momento en el que estos pacientes se infectaron, expone Martínez-Picado: “Es importante dónde aterrizó el virus en las células y también cómo reaccionó el sistema inmune del infectado en esos primeros momentos de contacto con el VIH”.

Para concretar la trascendencia de estas particularidades, el investigador hace una analogía con la siembra y cultivo del grano: de la misma manera que el grano se cultivará mejor en terreno fértil que en zonas áridas, “el virus puede acabar integrándose en terreno fértil del ADN, donde hay expresión génica, o en desiertos génicos, donde no se mueve nada y no va a dar lugar a un fenómeno de replicación”. Martínez-Picado se refiere a que el virus puede acabar penetrando en zonas del ADN muy activas, donde se fabrican proteínas, y usar su maquinaria genética para replicarse; o puede aterrizar en terrenos genómicos con un rol todavía por descubrir, pero inactivados para producir proteínas. “Seguramente tendrán otras funciones, pero como no expresan proteínas, tampoco pueden expresar las proteínas del virus”, explica el científico.

Si el virus cae en uno de esos desiertos génicos, su capacidad de replicación es baja. Como le ocurrió a los retrovirus endógenos, unos fósiles virales que llegaron a nuestro ADN hace miles de años y están ahí en el organismo, de forma residual, pero no tienen potencial infectivo, ejemplifica Martínez-Picado.

Virus incapaces de replicarse

Siguiendo con el símil del cultivo, el investigador de Irsicaixa recuerda que algunos granos que se siembran son malos y no tienen capacidad de germinar. Y al VIH le pasa lo mismo: “Hay virus que no tienen el ADN completo. Tienen el genoma viral dañado y no son capaces de replicarse”.

La revisión científica señala también el papel clave del sistema inmune de estos controladores de élite. Algunos pacientes, por ejemplo, tienen una mutación en el gen CCR5, necesario para que el virus penetre en las células. “Muchos pacientes tienen mutado uno de los dos alelos y tienen una capacidad ligeramente disminuida para favorecer la infección”, resalta Martínez-Picado. Esta misma característica, precisamente, es la que compartían los donantes de células madre a los que se recurrió para llevar a cabo un trasplante de médula en varios pacientes con VIH y un cáncer hematológico que, tras la intervención, quedaron libres del tumor y del virus.

El investigador de Irsicaixa añade que hay otras variantes genéticas que caracterizan a los controladores de élite: “Hay algunas, relacionadas con el HLA, que es una parte del sistema inmune que determina la respuesta celular contra las infecciones. Sabemos que hay algunos tipos de HLA relacionados con mejor pronóstico y otros con peor. Y muchos de los controladores de élite tienen un tipo de HLA de mejor pronóstico”. También es importante, agrega, cuánto se parece el sistema inmune entre la persona que transmite el virus y el receptor: cuanto más parecidos, peor pronóstico, pues el virus ya está acostumbrado a batallar contra ese sistema inmune y, al entrar en contacto con otro similar, “ya tiene la batalla ganada”, cuenta Martínez-Picado.

La investigación científica profundiza también en las características de los reservorios virales, que son esos depósitos silentes de virus que no se eliminan y que tienen potencial de despertar y replicarse en cuanto se deje de tomar la terapia antirretroviral, por ejemplo. En los controladores de élite excepcionales, estos reservorios son mucho más pequeños que en las personas que toman antirretrovirales. “En estas personas detectamos el virus porque está en los reservorios, pero cuando los secuenciamos, vemos que son defectivos: les falta un trozo de genoma o tienen mutaciones que los hacen inviables; o están en zonas no fértiles, en esos desiertos genéticos”, relata el científico.

Ezequiel Ruiz-Mateos, miembro de la junta directiva del Grupo de Estudio del Sida (Gesida) de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, destaca que este perfil de pacientes ilustra que es posible llegar a controlar el virus. Su equipo, en el Instituto de Biomedicina de Sevilla y en el Hospital Universitario Virgen del Rocio, ha publicado también un puñado de casos de controladores persistentes y está trabajando con una docena más: “Pensamos que estos individuos podrían estar curados. Tienen trazas del virus, pero no se pueden replicar. Hay que fijarse en cómo han conseguido llegar a tener ese resorvorio especial e intentar remedar eso con estrategias terapéuticas”, cuenta.

Al final, detrás de un controlador de élite excepcional suele haber una confluencia de factores, dice Martínez-Picado. E incluso el propio virus que lo infecta puede haber sido un microorganismo con baja capacidad replicativa o que haya ido perdiendo su eficacia después de sucesivas infecciones. Ruiz-Mateos, por su parte, advierte de que, seguramente, también “hay mecanismos inmunes adicionales en esta población que no se han identificado” y que ayudarían a explicar este fenómeno protector: “Quizás no tenemos bien caracterizado el sistema inmunitario de estos individuos extremos. El virus de estas personas se queda congelado en un punto muy cercano a la infección. Y eso quiere decir que la respuesta inmune fue muy rápida”.

La intriga de las mujeres

Un detalle que mantiene “intrigadísimos” a los investigadores es el número elevado de mujeres caucásicas entre los controladores excepcionales. Ruiz-Mateos señala que es “una constante” en los casos descritos y apunta a que “esto es una pista importante de factores inmunes asociados al sexo que han pasado desapercibidos” y que conviene estudiar. La hipótesis que plantea Martínez-Picado para explicar este fenómeno es que las mujeres en edad fértil “están más dotadas para hacer frente a las infecciones porque su sistema inmune innato es más eficaz para proteger al feto”, pero hace un llamamiento a estudiar e investigar nuevos casos para resolver las dudas que todavía plantean estos sujetos tan insólitos.

El estudio de los controladores de élite abre la puerta a nuevas líneas de investigación, como las centradas en los factores genéticos de las células que infecta el virus. “Estamos intentando ver qué podemos hacer para evitar genéticamente el CCR5. Si lo conseguimos hacer inviable, haces que el virus no pueda entrar y evitas la replicación viral”.

Otro giro en la perspectiva científica al que invitan estos controladores de élite es a centrarse solo en las células infectadas en terreno fértil: “En el 90% de las células que tienen virus, no está bien o no se replica. Nuestro foco tiene que estar en el otro 10%”, incita el científico.

Escudriñar en la operativa de la respuesta inmune es la tercera línea de estudio que regalan estos casos excepcionales. Martínez-Picado apuesta por buscar técnicas que fortalezcan el sistema inmune, tanto células como anticuerpos, contra el virus. Aunque el investigador admite que quedan incógnitas por resolver en este campo, también entre los controladores de élite. Por ejemplo: “No entendemos, en la infección aguda, cómo se apoya los mecanismos inmunes entre sí para ofrecer una respuesta contra el virus y dejarlo solo en zonas estériles del ADN”.

Con muchas incógnitas aún sobre la mesa, los autores de la revisión científica insisten en el potencial de estos perfiles insólitos: “Los controladores de élite excepcionales proporcionan evidencia de que la supresión casi completa de la replicación del VIH es posible en humanos y, como tal, representa el mejor modelo para una cura funcional del VIH”.

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