El enigma de las personas inmunes al coronavirus que no desarrollan anticuerpos

Seis meses después de la llegada de la peor pandemia del siglo XXI persisten importantes dudas sobre el nivel de protección de las personas una vez han superado la infección por coronavirus. La mayoría de la atención en este campo está volcada en la generación de anticuerpos. Estas proteínas son una de las armas que usa el sistema inmune para bloquear la entrada del virus en las células del cuerpo. Pero los anticuerpos son solo una de las muchas maneras con las que el sistema inmune humano puede derrotar al virus y es posible que haya otras mucho más importantes para responder las preguntas qu...

Seis meses después de la llegada de la peor pandemia del siglo XXI persisten importantes dudas sobre el nivel de protección de las personas una vez han superado la infección por coronavirus. La mayoría de la atención en este campo está volcada en la generación de anticuerpos. Estas proteínas son una de las armas que usa el sistema inmune para bloquear la entrada del virus en las células del cuerpo. Pero los anticuerpos son solo una de las muchas maneras con las que el sistema inmune humano puede derrotar al virus y es posible que haya otras mucho más importantes para responder las preguntas que siguen persiguiendo a los médicos y científicos: ¿pasar la covid nos hace inmunes al virus? ¿Por cuánto tiempo? ¿Hay gente que tiene más inmunidad? ¿Y si hay dudas sobre la inmunidad, cómo puede afectar eso a las vacunas? Varios estudios recién publicados comienzan a ofrecer respuestas a estas preguntas.

Uno de ellos lanza un mensaje preocupante. El trabajo analizó a casi 40 personas que se presentaron voluntariamente en un hospital de China para cumplir con el llamamiento de las autoridades sanitarias, que buscaban nuevas cadenas de contagio. No tenían síntomas, pero los análisis demostraron que estaban infectados. Este estudio muestra que las personas que no mostraban síntomas segregaban virus potencialmente contagiosos durante más días que los pacientes que sí caen enfermos. Lo más inquietante del trabajo, publicado en Nature Medicine, es que los niveles de anticuerpos contra el virus en estos pacientes era más bajo, cayó rápidamente con el tiempo y a los dos meses era indetectable. Si volviesen a estar en contacto con el virus ya no tendrían anticuerpos para bloquearlo.

“Este trabajo es el primero publicado y revisado por pares que muestra este dato desalentador”, explica Marcos López Hoyos, presidente de la Sociedad Española de Inmunología. “Hay que confirmarlo en series de pacientes más amplias y hacer un seguimiento más largo”, advierte.

Pero estas noticias no son tan malas como parecen. “Los estudios realizados hasta el momento se centran en una sola parte de la inmunidad, la dependiente de anticuerpos”, recuerda López, y hay otra gran clase de inmunidad que puede ser más efectiva y de la que hasta ahora hemos sabido mucho menos: la basada en varios tipos de células del sistema inmune conocidas como linfocitos. Entre todas ellas hay dos especialmente importantes: los linfocitos CD8+ capaces de matar a las células infectadas y los CD4+ que son indispensables para fabricar nuevos anticuerpos en caso de que el virus regrese semanas o meses después de haberse superado la primera infección.

Uno de los estudios más grandes y completos realizados sobre este tema ofrece resultados muy esperanzadores: el 100% de los infectados desarrolla una respuesta inmune celular basada en linfocitos. El trabajo es aún preliminar, pero ha sido realizado por médicos del Hospital Universitario de Tubinga (Alemania) con 180 infectados y 185 personas sanas no expuestas al virus. Estos resultados se suman a trabajos anteriores que mostraban que prácticamente todos los infectados desarrollan anticuerpos contra el virus tras una infección. Lo más interesante es que en parte de los infectados no se detectaron rastros de anticuerpos. Esto quiere decir que si se les hubiera hecho un test convencional les habrían contado como no infectados, pero en realidad son gente que ha pasado la enfermedad y que además tiene linfocitos de memoria que les deberían proteger de nuevas infecciones.

Uno de los resultados más interesantes del estudio alemán proviene de las personas no infectadas. Hasta el 80% tenía linfocitos de memoria capaces de identificar al nuevo coronavirus SARS-CoV-2. ¿Cómo es posible? Los científicos creen que se trata de un caso de inmunidad cruzada. Estas personas probablemente se infectaron con otros cuatro coronavirus humanos —HCoV-229E, HCoV- NL63, HCoV-OC43— que solo producen síntomas de resfriados. Estos coronavirus comparten algunas proteínas con el temible SARS-CoV-2 de modo que los linfocitos de memoria generados contra los coronavirus menos virulentos pueden unirse al nuevo virus. Es algo que también otro estudio reciente había mostrado. Ahora la pregunta es si esos linfocitos son capaces de neutralizar al virus. Si lo son, el nuevo coronavirus tendría menos posibilidades de expansión entre la población.

“Estas personas no expuestas al virus tienen linfocitos CD4 que pueden reconocer varios antígenos del SARS-CoV-2, incluida la proteína S [con la que penetra en las células humanas], lo que tiene mucha importancia para el desarrollo de una vacuna”, explica Sydney Ramírez, investigadora del Instituto de Inmunología de La Joya (California) y coautora del estudio que identificó este fenómeno por primera vez. Su equipo está analizando ahora si esta inmunidad cruzada protege contra una infección por SARS-CoV-2, pero sospechan que la protección sería solo parcial: no evitaría el contagio pero tal vez sí evitaría los síntomas de covid más graves.

Otros dos estudios hechos en Italia han demostrado que no hacen falta anticuerpos para derrotar al virus. Los datos provienen de personas con agammaglobulinemia, una enfermedad genética que les impide generar anticuerpos. Diferentes estudios han mostrado que varios infectados que sufrían esta dolencia superaron el covid —algunos incluso sin síntomas graves— lo que probablemente implica que habían generado células inmunes, probablemente linfocitos capaces de localizar y matar a las células infectadas, explica Ramírez.

Cuando un virus entra en el cuerpo se pone en marcha un mecanismo en el que las moléculas de histocompatibilidad identifican diferentes fragmentos del patógeno —antígenos— y se los presentan a los linfocitos. En cada infección viral se pueden generar cientos de antígenos diferentes y por cada uno habrá un linfocito que llevará consigo ese retrato robot para identificar y destruir al virus en caso de encontrarlo. Los linfocitos además tienen memoria, por lo que si reaparece el patógeno semanas o meses después —incluso toda la vida en algunas enfermedades— lo recordarán y podrán eliminarlo.

“El sistema nervioso y el sistema inmunitario son los dos únicos que tienen capacidad de memoria, de recordar previas exposiciones a patógenos”, destaca África González, inmunóloga de la Universidad de Vigo. El estudio alemán demuestra que la respuesta del sistema inmune de los pacientes contra el nuevo virus es muy variada. Los pacientes produjeron muchos antígenos diferentes. Unos identifican la proteína S con la que el virus se une a las células humanas para entrar en ellas y secuestrar su maquinaria biológica, otros identifican la membrana protectora que lo recubre, otros se centran en otras proteínas y en conjunto elaboran un retrato completo del patógeno y un ejército de células asesinas capaces de eliminarlo. Esta respuesta inmune celular probablemente ayuda a que la neutralización del patógeno sea completa y duradera.

Este último dato es muy importante de cara al desarrollo de vacunas, opina González. “La mayoría de las vacunas desarrolladas están centradas en la respuesta humoral, en producir anticuerpos neutralizantes que puedan bloquear la entrada del virus. Tal vez una vacuna combinada, que potencie ambos brazos, celular y humoral podría ser lo más eficaz”, señala.

En este sentido, algunas de las vacunas más avanzadas, como la de Moderna en EE UU, se centran en un solo antígeno —la proteína S— por lo que podrían generar una respuesta inmune menos completa que otras basadas en virus completos atenuados, como dos de las que está desarrollando China o, en una fase más inicial, España.

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