Skysona: la terapia génica que salvó la vida a Darius y no puede ayudar a más niños europeos

Darius es a la vez un hito de la medicina y un ejemplo de las crueles consecuencias que pueden tener algunas estrategias comerciales del mercado farmacéutico. A sus 15 años, ha sido uno de los primeros niños del mundo en curarse de una rara enfermedad genética mortal, la adrenoleucodistrofia cerebral inicial (CALD, por sus siglas en inglés), gracias a una...

Darius es a la vez un hito de la medicina y un ejemplo de las crueles consecuencias que pueden tener algunas estrategias comerciales del mercado farmacéutico. A sus 15 años, ha sido uno de los primeros niños del mundo en curarse de una rara enfermedad genética mortal, la adrenoleucodistrofia cerebral inicial (CALD, por sus siglas en inglés), gracias a una terapia génica llamada Skysona. Pero el tratamiento, al que Darius pudo acceder en fase de investigación cuando tenía cinco años, no lo pueden recibir otros menores en Europa. La razón es la negativa de la farmacéutica Bluebird Bio a vender sus fármacos en la Unión Europea tras una disputa con Alemania sobre el precio de otro medicamento, el Zynteglo. Esto ocurrió en 2021 y desde entonces decenas de niños han perdido su oportunidad.

“Me cuesta mucho entender todo esto”, musita María Potirniche, la madre de Darius, sentada en el salón de la casa que la familia, llegada de Rumania hace 20 años, tiene en la localidad de Quintanar de la Orden (Toledo). “Mi primer hijo, Danuk, tenía la misma enfermedad. Ya estaba muy mal cuando nació Darius, murió solo diez meses después. Por esto fue muy duro cuando supimos que Darius también tenía la mutación. Me deprimí. Pensé que también lo iba a perder. Lo que ha pasado luego ha sido como un milagro. Se ha curado. Es un niño feliz. ¿Por qué otros no pueden serlo?”.

“Es una situación muy compleja, terrible”, afirma sin ocultar su frustración la genetista del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) Aurora Pujol, experta en leucodistrofias y relacionada desde hace más de una década con el desarrollo del Skysona. La peor experiencia de estos años, confiesa, ha sido no poder cumplir las promesas hechas a algunas familias: “Padres y madres que habían perdido el hermano mayor y a los que decías que para los pequeños había una esperanza...”.

La adrenoleucodistrofia cerebral inicial, explica Pujol, es una enfermedad causada por una mutación en el gen ABCD1, situado en el cromosoma X, que afecta a la mielina, la sustancia blanca del cerebro: “La mielina recubre las neuronas y les permite transmitirse información entre ellas. La enfermedad es un defecto del metabolismo que desencadena un proceso inflamatorio que la destruye e impide al cerebro seguir funcionando. Esto suele ocurrir entre los cinco y los ocho años en niños hasta entonces sanos”.

No todos los niños nacidos con la mutación desarrollarán CALD. Por razones que no se conocen muy bien, algo más de la mitad de los varones que la tienen no lo hará y sufrirá trastornos neurológicos menos agresivos en edades más avanzadas. Las niñas, al tener dos cromosomas X, la función del gen dañado puede ser suplida por el del sano.

Las estimaciones más citadas en la literatura científica apuntan a que cerca de uno de cada 20.000 niños varones nacidos vivos, unos 50 al año en la UE, sufrirá las consecuencias letales de la mutación. Hasta el desarrollo del Skysona, el trasplante de médula ósea era la única alternativa para ellos. “Cuando tiene éxito, el trasplante también puede curar la enfermedad. El problema es que la mayoría de las veces la operación no se puede hacer o no tiene buenos resultados”, relata Pujol.

La principal razón es que en menos del 30% de las ocasiones se encuentra un donante compatible, según datos de la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Incluso cuando lo hay, la operación en ocasiones no sale bien: “En España suele pasar en la mitad de los pacientes. En los hospitales del mundo con mejores tasas de éxito, esta llega al 80%”, añade esta genetista.

Frente a estos datos, los resultados obtenidos por el Skysona son abrumadores, con tasas de supervivencia libre de la enfermedad cercanas al 90% transcurridos los dos primeros años, según los ensayos clínicos. El tratamiento utiliza un virus que funciona como un caballo de Troya: se introduce en el organismo con una copia sana en su interior del gen dañado, al que reemplaza y logra así evitar la destrucción de la mielina.

Los gobiernos europeos, en realidad, nunca llegaron a negociar con Bluebird Bio la financiación del Skysona, sino que la terapia sufrió las consecuencias del giro estratégico dado por la empresa tras sus disputas comerciales con Alemania por el Zynteglo. Este país suele ser el primero que las farmacéuticas eligen para introducir sus tratamientos en Europa. En este caso, el fármaco no obtuvo en los hospitales los resultados apuntados por los ensayos clínicos, lo que llevó al gobierno de ese país a intentar renegociar el precio inicial, de 1,6 millones de euros, y bajarlo a una horquilla de entre 600.000 y 700.000.

La respuesta de Bluebird Bio fue un portazo a toda Europa. En agosto de ese año, anunció que cerraba sus actividades en el continente y en todos los países acabaron abruptamente las negociaciones en marcha para fijar el precio del Zynteglo en sus sistemas sanitarios. Las del Skysona, que acababa de ser aprobado por la EMA en julio, ni siquiera habían empezado y la nueva terapia no tuvo la oportunidad de llegar a los hospitales. El 18 de noviembre de 2021 quedó formalizada la “decisión [de Bluebird Bio] de no comercializar el tratamiento en la UE por motivos comerciales”, según documentación de la EMA.

Un portavoz de la compañía explica por escrito: “La decisión de cesar operaciones en la UE y Reino Unido se produjo después de dos años de conversaciones con las autoridades europeas sobre el precio del Zynteglo. Durante ese tiempo, quedó claro que no estaban dispuestas a reconocer el valor de un medicamento único y potencialmente curativo. Administrar estas terapias a los pacientes costaría más de lo que las autoridades europeas estaban dispuestas a pagar. Por eso, tomamos la difícil decisión en 2021 de retirarnos del mercado europeo. Nuestra esperanza es que estas decisiones sostengan a la empresa para que algún día podamos expandirnos fuera de los Estados Unidos, pero no tenemos planes de regresar a Europa en este momento”.

Tras este movimiento, la farmacéutica volcó sus esfuerzos en lograr la aprobación de sus dos terapias en Estados Unidos, lo que consiguió en verano de 2022, y donde fijó un precio de 2,6 millones de euros para el Zynteglo y 2,8 millones para Skysona. El periódico The Boston Globe publicó el pasado 1 de abril la historia de Conner Hess, un niño de seis años que ha sido el primer paciente comercial que ha recibido el tratamiento en el mundo.

Paradójicamente, y sin que ello haya influido ahora en la compañía, las investigaciones que han hecho posible que el Skysona sea hoy una realidad empezaron en hospitales públicos de la UE. Fue un equipo del Instituto Nacional de Salud e Investigaciones Médicas (INSERM) de Francia, encabezado por los investigadores Patrick Aubourg and Nathalie Cartier, el que apostó hace casi 20 años por una terapia génica para hacer frente a la adrenoleucodistrofia cerebral inicial.

Los avances logrados por el equipo fueron publicados en 2009 en la revista científica de referencia Science. Coincidiendo con la publicación, Bluebird Bio —entonces llamada Genetix— anunció un acuerdo de licencia con los investigadores del INSERM. Este tipo de acuerdos, habituales en el sector, están pensados para acelerar la llegada al mercado de fármacos innovadores e implican que la compañía pasa a ser el titular de los derechos de comercialización de la terapia a cambio de asumir la inversión necesaria y el pago de un royalty por las futuras ventas. El informe anual de 2023 de Bluebird Bio recoge estos pagos al INSERM, de los que no concreta el porcentaje pero sí indica que es de “un solo dígito”.

España también ha tenido un papel protagonista en el desarrollo del Skysona. “Los primeros niños que participaron en los ensayos iniciales del Skysona en Francia fueron españoles”, recuerda Carmen Sever, presidenta la Asociación Europea de Lecodistrofias en España (ELA-España). La entidad ilustra bien el papel que en ocasiones juegan las asociaciones de pacientes en el desarrollo de nuevos fármacos. “Hace 20 años nos llegaban familias y solo podíamos ofrecerles consuelo. Luego empezamos a hablar con médicos del Hospital Niño Jesús (Madrid) y, a través de ELA, nos pusimos en contacto con Patrick Aubourg. Era 2006 y en París iban a empezar el primer ensayo con cinco niños. Tres los mandamos desde aquí. ELA también ayudó a financiar estas investigaciones”, explica.

Sever y la trabajadora social de la asociación, Giselle Martínez, recuerdan la esperanza, pero también el miedo, con el que viajaban a París esas primeras familias. “Nos adentrábamos en lo desconocido. Pero era eso o resignarse. Hoy podemos decir con orgullo que están vivos. Alguno sufre secuelas, como la pérdida de visión, porque la enfermedad ya estaba algo avanzada cuando entraron en el ensayo y la terapia estaba en sus fases iniciales. Pero, en general, podemos decir que están bien”, rememora Sever.

El viaje en busca de una cura para Darius fue aún más lejos en todos los sentidos para María, su madre. En 2014, cuando aún no hablaba bien el español, embarcó en el aeropuerto de Barajas junto a su hijo de cinco años con destino a Boston, donde Bluebird Bio continuaba con los ensayos iniciados en París. “La primera vez que me dijeron de ir a Boston pregunté que en qué parte de España quedaba. Así estaba de perdida y asustada. No conocia a nadie allí, pero al final estuvimos seis meses. No había otra”, relata.

Para ELA-España, la situación actual es “incomprensible e insoportable”. “Estamos como hace 20 años, viendo a los niños morir. La gran diferencia es que ahora existe una cura, un tratamiento que entre todos ayudamos a desarrollar. Es algo que cuesta digerir”, afirma Sever. La genetista Aurora Pujol utiliza distintas palabras pare describir la misma sensación: “Ahora solo podemos decirles a las familias que junten tres millones de euros e intenten ir a Estados Unidos”.

Juan Oliva, profesor de Economía de la Salud en la Universidad de Castilla-La Mancha, califica el Skysona como “un caso extremo, pero muy ilustrativo” de situaciones que pueden producirse en el mercado farmacéutico. “Una vez una terapia ya está desarrollada y una empresa tiene todos los derechos de comercialización, es muy poco lo que pueden hacer los gobiernos salvo pagar lo que pidan por ella”, resume. Esta es la razón por la que aboga a ensayar con las farmacéuticas “fórmulas de riesgo compartido por las que los gobiernos se impliquen antes en el desarrollo de estas terapias tan rompedoras, algo parecido a lo que se hizo con las vacunas frente al coronavirus, para que luego, en el momento de su comercialización, tengan una mejor posición negociadora”.

Neboa Zozaya, directora del departamento de Economía de la Salud de la Fundación Weber, también ve en e Skysona un “caso límite” que ilustra las diferencias entre los sistemas sanitarios europeos y el de Estados Unidos. “La sanidad europea es pública y necesita evaluar bien el valor que aporta cada fármaco en relación a su coste, en una ecuación en la que también entra la sostenibilidad del sistema. En Estados Unidos el sistema es privado y esto no ocurre. Las empresas fijan un precio y son los pacientes, o sus seguros privados, los que tienen que ver si pueden pagarlo. Esta diferencia se hace muy evidente con este tipo de terapias que aportan mucho valor pero a las que imponen precios muy elevados”, explica.

José Vida, profesor de Derecho Administrativo de la Universidad Carlos III de Madrid, confirma que la legislación sanitaria apenas contempla vías para que los gobiernos puedan sortear situaciones como la que plantea el Skysona. La única sería el recurso a la licencia obligatoria, una fórmula que en caso de interés general y conductas anticompetitivas de las empresas, permite saltarse una patente. “Pero es un proceso muy complejo, sin precedentes en España ni casi en Europa, que tiene además el importante problema de que sigues necesitando de una tercera empresa que produzca el fármaco, algo que parece inviable en una terapia tan costosa y difícil de desarrollar como el Skysona”, afirma.

Ajeno a todas estas controversias, Darius disfruta de la vida como cualquier otro adolescente en Quintanar de la Orden. Hace deporte, sale con sus amigos y la adrenoleucodistrofia cerebral inicial solo interfiere en su vida por la pequeña dosis de cortisona que debe seguir tomando y las revisiones periódicas que confirman que sigue sano. También discute con su madre sobre la marcha de sus estudios de tercero de la ESO. En el futuro, explica, le gustaría “empezar a trabajar pronto en una gran empresa como Mercadona”.