El mapa de los neutrófilos: crean una herramienta para combatir el cáncer o las infecciones con las células inmunes más abundantes

El sistema inmunitario nos mantiene vivos, pero sigue envuelto en misterio. Se estima que son 1,8 billones de células distribuidas por el organismo dedicadas a defendernos de las infecciones o a destruir células desquiciadas para evitar el cáncer. Las más abundantes de todas y las primeras en responder cuando aparece un problema son los neutrófilos, que salen de los huesos como una tropa de intervención rápida y viajan por la sangre allá donde las necesitan. Hacen su trabajo, ponen trampas a los microbios o los engullen, y mueren en pocas horas. Aunque se conoce su existencia desde hace más de un siglo, se ignora mucho sobre cómo funcionan, y no se sabe por qué pueden salvarnos, pero también condenarnos. En infecciones como la de la covid, son la causa de las respuestas inmunes excesivas que a veces hacen mortal la enfermedad.

La modulación del sistema inmune ha hecho posibles algunas de las terapias más eficaces contra el cáncer y se sabe que la inflamación crónica, la que se produce cuando la respuesta ante una amenaza no se apaga cuando esta desaparece, está detrás de muchas enfermedades cardiacas o el alzhéimer. Sin embargo, la complejidad de la respuesta inmune y su relación a veces ambigua con el daño y la cura hacen difícil su control para utilizarlo en medicina.

Hoy, un equipo internacional de científicos liderado por el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), la Universidad Carlos III de Madrid (UC3M), la Universidad de Yale, en EE UU, y la Universidad de Westlake, en China, publica en la revista Nature un mapa que trata de hacer comprensible la complejidad de los neutrófilos. Después de analizar cientos de miles de neutrófilos de ratón, han cambiado nuestra forma de entender estas células, y han desarrollado NeuMap, el primer mapa que describe cómo se organizan los neutrófilos en los distintos tejidos, etapas de la vida y enfermedades.

“Son células muy básicas, pero que hacen cosas muy diversas”, cuenta Iván Ballesteros, profesor de la UC3M y autor principal del estudio. “Cuando comenzamos el proyecto, no sabíamos que íbamos a encontrar y estudiamos neutrófilos en distintas situaciones, en embarazo, en cáncer, en enfermedad pulmonar… cuando los pusimos juntos y generamos este mapa, vimos que no son tan distintos, y solo tienen siete estados”.

Según explica Ballesteros, aunque cada neutrófilo solo vive unas horas, juntos mantienen una arquitectura estable durante toda la vida. También han visto que hay comportamientos convergentes, que en unas circunstancias favorecen la vida y en otras la ponen en peligro. “Los neutrófilos de la placenta se parecen a los protumorales, porque en ambos casos favorecen el crecimiento de vasos sanguíneos”, señala el investigador.

En los siete estados de los neutrófilos, hay fases en las que este ejército de células inmunes se entrenan, otras en las que circulan por la sangre, silenciosas, a espera de una orden de ataque, y otras en las que se activan contra virus o capturan trozos de patógenos para presentarles a los linfocitos T y que los destruyan. También hay algunos neutrófilos que apaciguan la respuesta inmune, impidiendo que produzca daños, pero, en otro estado, la supresión de la respuesta inmune facilita que el cáncer progrese y crea nuevos vasos sanguíneos que lo alimentan.

El conocimiento de que los neutrófilos pueden adoptar justo siete estados también facilita las posibilidades de actuar sobre ellos. Estas células no siempre permanecen en un estado, sino que van cambiando dependiendo de las circunstancias, algo que plantea la posibilidad de manipular esos cambios con objetivos médicos, como bloquear el comportamiento que favorece el crecimiento de tumores.

Andrés Hidalgo, investigador de Yale y del CNIC y coautor del estudio, apunta a dos aplicaciones del conocimiento que están obteniendo con NeuMap. “Como los neutrófilos son tan plásticos, y si tienes una infección tienes un tipo y si tienes un tumor, otro, podemos saber bien qué le está pasando a un individuo, qué tipo de cáncer tiene y en qué fase de desarrollo, o qué tipo de infección y si tiene riesgo de sufrir sepsis, así que pensamos que pude ser útil para obtener diagnósticos precisos”, indica.

En segundo lugar, quieren emplear el conocimiento sobre los neutrófilos para orientar su actividad hacia lo que convenga en cada momento. “No puedes eliminar los neutrófilos, porque están haciendo tareas necesarias, como eliminar virus o bacterias, pero se puede intentar reprogramar ese ejército con programas genéticos muy específicos. Así, podríamos orientar a las células para que hagan lo que nosotros queremos: favorecer la revascularización si necesitamos que se reparen algunos tejidos, como pasa en personas con diabetes, que tienen problemas para cicatrizar, o que vayan al cerebro si está inflamado y tengan una actividad inmunosupresora”, explica Hidalgo.

Para conseguir ese objetivo, señala el investigador, van a utilizar un conocimiento que han adquirido en su estudio de los neutrófilos. “Se organizan como una colonia de insectos. La estructura tiene la célula madre, que es como la reina, que después va produciendo una descendencia que se especializa”, dice el investigador. “Un neutrófilo individual sería como una hormiguita, no es muy útil reprogramarla, es mejor ir a la abeja reina, a esa célula madre que tiene el potencial de producir al resto de células en la médula ósea, y ahí es donde introducir esos programas genéticos para que el ejército de neutrófilos haga lo que buscamos”, concluye.

En enfermedades como el cáncer, se sabe que, cuando en un modelo de ratón hay respuesta a la quimioterapia, los neutrófilos adquieren una forma específica, que activa la respuesta contra las células de cáncer, y cuando el tumor crece, otra, que forma vasos sanguíneos que facilitan la proliferación del cáncer. “Lo que intentamos hacer es impedir que los neutrófilos adquieran el fenotipo que construye vasos y vayan hacia el estado que destruye el tumor”, afirma Ballesteros. “Creemos que es algo posible porque el sistema es muy plástico”, añade.

Hace más de un siglo que se empezaron a conocer los neutrófilos, pero progresos tecnológicos como la secuenciación masiva de células individuales ha comenzado a desvelar su verdadera identidad. El nuevo mapa de estas células no es solo un recurso para comprender mejor al sistema inmunitario, sino una herramienta que puede transformar la medicina.