Un ejército de virus contra las superbacterias: la ciencia recupera los fagos para combatir las resistencias a los antibióticos

Se está fraguando una gran batalla microscópica. Virus comedores de bacterias contra supermicrobios resistentes a los antibióticos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha catalogado las resistencias a estos fármacos como “una de las mayores amenazas para la salud mundial” —podría matar a 208 millones de personas en 25 años— y la ciencia se ha volcado en ponerle remedio desde distintos flancos. Uno de ellos ha sido rescatar de la historia la fagoterapia, que consiste en usar virus bacteriófagos (fagos) para exterminar bacterias resistentes.

Miles de pacientes tratados han demostrado su potencial terapéutico a lo largo del último siglo, pero el conocimiento aún limitado de la inmensa población de fagos que hay en el planeta y la complejidad de adaptar esta estrategia al marco regulatorio actual, hacen que la fagoterapia no termine de despegar. La apuesta científica por armar un ejército de fagos contra supermicrobios, no obstante, sigue siendo firme y un consorcio internacional en el que participan investigadores españoles acaba de recibir 1,2 millones de euros de la Unión Europea para profundizar en el conocimiento de estos virus comedores de bacterias.

La terapia con fagos tiene más de un siglo de historia: desde sus inicios, la idea era usar la maquinaria de estos virus, capaces de infectar o matar células bacterianas sin dañar al resto del organismo, para destruir a los microbios causantes de graves infecciones. Ese era el plan. Y funcionaba. Pero con el descubrimiento y expansión de la penicilina a mediados del siglo pasado, la fagoterapia cayó en el olvido en Occidente —en Europa del Este y en la Unión Soviética se siguió investigando con ella—. Su renacimiento global ha surgido, precisamente, cuando algunos antibióticos han tocado techo y un puñado de familias bacterianas se han vuelto resistentes a todos los fármacos disponibles para aniquilarlas.

La comunidad científica ha visto en la terapia con fagos una oportunidad y la investigación ha pisado el acelerador. Una revisión libanesa publicada hace unas semanas en la revista Journal of Global Antimicrobial Resistance confirmaba que la terapia con fagos estaba creciendo en Estados Unidos, Europa y Oriente Medio. Otro estudio japonés sobre el estado actual de este abordaje terapéutico coincidía y ponía un par de casos paradigmáticos que cristalizan que la apuesta científica va en serio: en Bélgica, por ejemplo, se ha establecido un banco nacional de fagos y la Universidad de California, en Estados Unidos, ha fundado el Centro de Terapias y Aplicaciones Innovadoras con fagos.

Explica María del Mar Tomás, microbióloga del Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) y coordinadora del proyecto internacional desde el Instituto de Investigación Biomédica A Coruña (Inibic), que los fagos se encuentran por todas partes en el medioambiente. Dondequiera que haya una bacteria, allí estarán estos virus, que se cuentan por trillones y trillones —se calcula que en el océano hay 10 elevado a 30 fagos—. Los que interesan a los científicos como terapia son los fagos líticos, que reconocen a la bacteria y la matan inmediatamente. “El fago llega, reconoce la bacteria y, para poder incrustarse en su interior, necesita unos receptores. Una vez que se une a esos receptores, integra su ADN y empieza a utilizar la maquinaria de la bacteria para replicar sus proteínas y hacer virus pequeñitos. Cuando hay un virus completo, estalla la bacteria y se produce la lisis [descomposición del microbio]”.

El plan inicial de los científicos era usar los fagos para aniquilar bacterias, pero también han descubierto que estos virus pueden ser potenciadores de los antibióticos. “Se ha visto, y por eso Europa empieza a considerar a los fagos líticos como medicamento y les ve potencial, el efecto sinérgico con el antibiótico. Los fagos puede provocar una resensibilización de la bacteria a esos medicamentos y eso nos permitiría volver a utilizar aquellos antibióticos que hemos perdido”, apunta Tomás.

Los tratamientos son muy personalizados, basados en un preparado de un solo fago o un cóctel de varios virus seleccionados ad hoc contra una bacteria concreta. En la mayoría de los casos tratados, eran personas que ya habían agotado todas las alternativas terapéuticas, como un paciente con fibrosis quística y una infección diseminada por Mycobacterium abscessus al que trataron con éxito con un cóctel de tres fagos tras un trasplante de pulmón: el tratamiento eliminó la cepa infecciosa y mejoró la herida de la intervención, la función hepática y las lesiones cutáneas asociadas a la infección.

Precisamente, Cristina Berastegui, del grupo de investigación de Neumología de Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR), participó en un estudio analizando 20 casos similares de infección por micobacterias tratadas con fagos y concluyó que más del 50% de los pacientes mejoraban. “Los fagos no son la panacea, pero es un futuro prometedor ante infecciones de bacterias multirresistentes”, asegura la neumóloga.

Ya hay estudios también que han demostrado el potencial de este abordaje terapéutico para tratar sepsis, infecciones del tracto urinario, osteomielitis o neumonía, entre otras dolencias. Tomás asegura que en infecciones tópicas, en la piel, como sobreinfecciones de úlceras o en quemados, las eficacias rondan el 90%. “Hay un grupo francés que utiliza fagos en infecciones protésicas en la propia operación y está teniendo éxito del 80% al 90%. Donde tenemos menos éxito es en sepsis y en infecciones cardiovasculares”, sopesa la microbióloga.

Una revisión científica publicada en The Lancet Infectous Diseases en 2022 analizó más de 2.200 pacientes tratados con fagos en las dos primeras décadas de este siglo y concluyó que en el 79% de los casos hubo una mejoría clínica y en el 87% de los enfermos tratados con bacteriófagos, se logró erradicar la bacteria a la que iban dirigidos. Además, solo se registraron efectos adversos el 7% de los casos y todos fueron cuadros leves.

Entre las bonanzas de los fagos, los expertos destacan la alta especificidad, es decir, que va muy dirigido a una bacteria concreta, lo que evitará que se dañe la flora normal del cuerpo. Hay, pues, menos riesgo de efectos secundarios, como las infecciones secundarias causadas por la terapia con antibióticos, que tienden a atacar un espectro más amplio de microbios y barrer los malos, pero también algunos buenos, lo que implica de facto un daño en el microbioma intestinal.

Bacterias persistentes

En la guerra contra las resistencias antibióticas, Tomás también subraya el potencial de los fagos, pero admite que no serán estos virus los que libren la batalla final contra las superbacterias. De hecho, en esa carrera evolutiva sin fin, los microbios resistentes también aprenden a sortear el ataque de los fagos, asume. “Investigadores belgas han hecho un estudio observacional con 100 pacientes con diferentes infecciones en distintas localizaciones. Han utilizado simplemente 26 fagos preadaptándolos a la bacteria responsable de la infección y han conseguido un éxito de erradicación de entre un 65% y un 77% de mejora clínica. Pero ha habido un 40% de resistencia de la bacteria de forma innata al fago. Es decir, la bacteria tiene mecanismos innatos de resistencia al antibiótico y a los fagos y a cualquier estrés. Por eso, buscar zonas comunes en estos mecanismos moleculares de respuesta al estrés nos permitiría desarrollar un tratamiento con mayor potencial”, plantea la investigadora.

En el caso del proyecto internacional que coordinan desde el Inibic, el objetivo es ensayar los fagos contra un tipo muy particular de microbios: las bacterias persistentes. “Tras años estudiando la respuesta de la bacteria a la infección por fagos, hemos visto varios mecanismos moleculares de resistencia que consisten en decirle a la bacteria que entre en un estado de latencia. Y pensamos que podríamos ir contra eso, contra el desarrollo de bacterias persistentes responsables de las infecciones crónicas”, cuenta Tomás.

Los científicos han identificado bacteriófagos capaces de actuar contra esas bacterias persistentes que, ante cualquier situación de estrés, se vuelven como invisibles y escapan al ataque de cualquier agente que quiera eliminarlas, sean antibióticos o fagos. “Creo que si conseguimos erradicar este tipo de poblaciones, eliminamos la infección por completo”, expone Tomás. El proyecto prevé crear un banco de fagos y de bacterias persistentes, además de ensayar combinaciones de antibióticos y fagos para neutralizar estos microbios superresistentes.

Cabos sueltos

La investigación con fagos está pisando el acelerador, pero todavía quedan cabos sueltos que hacen tropezar a los investigadores. Así, si bien hay evidencia observacional de casos de éxito y datos de que la fagoterapia es un abordaje terapéutico seguro, hay también escepticismo con los resultados de eficacia dentro de la comunidad científica. Una revisión sobre estos tratamientos explica que, “a pesar de la convincente evidencia observacional, los ensayos clínicos modernos, aunque han demostrado consistentemente seguridad, hasta ahora no han demostrado eficacia de manera consistente” y apunta que esa eficacia limitada “surge de desafíos clínicos y microbiológicos exclusivos de la terapia con fagos”.

Pesa, por ejemplo, el hecho de que es un tratamiento muy personalizado, donde el fago o el cóctel de fagos sirven para una bacteria muy concreta en un paciente muy específico. No todos los enfermos requieren la misma dosis ni los mismos tipos de fagos. Además, las preparaciones “requerirán ajustes y reformulación continuos para adaptarse a los cambios en las poblaciones bacterianas y los patrones de resistencia”, explican los autores de la revisión. Tampoco ayuda la cantidad de fagos útiles clínicamente en el medioambiente: “Sería imposible someter cada fago, o combinación de fagos, a ensayos clínicos para un solo tipo de infección, y mucho menos para la variedad de infecciones bacterianas a las que se podrían aplicar los fagos”, conviene el artículo.

La realidad de estos medicamentos vivos choca con la rigidez del marco regulatorio, lo que puede abocar a demoras en la aprobación de tratamientos e incertidumbre a la hora de estandarizar terapias. Y todo ello, como en una especie de efecto dominó, alienta también las reticencias de la industria farmacéutica a la hora de invertir en estos abordajes.

Una revisión señala, por otra parte, que el conocimiento sobre los fagos es aún limitado y no se comprende con precisión, por ejemplo, todo el abanico de interacciones entre el virus y la bacteria en la que se incrustan. Los autores también plantean “preocupaciones de seguridad”: “Los fagos son entidades biológicas complejas y teóricamente pueden transferir genes bacterianos dañinos (como genes de resistencia a antibióticos) entre bacterias o desencadenar respuestas inmunes adversas”, subrayan.

Los autores del artículo en The Lancet Infectous Diseases, en cambio, matizan que, “aunque los fagos pueden inducir una respuesta directa del sistema inmunológico, no hay indicios de que puedan causar daño a las células humanas”. Y aclaran que, si bien los fagos pueden autoamplificarse provocando la muerte de la bacteria, no se replican sin fin: este proceso de crecimiento se detiene cuando desaparecen las bacterias a las que se dirigen.

Los expertos consultados coinciden en la necesidad de regular bien el uso de esta estrategia terapéutica —en España se emplea, sobre todo, como uso compasivo o en contextos de estudios científicos— para poder disponer de fagos con más facilidad y explotar su potencial al 100%. Para garantizar la calidad de los cócteles de fagos, Tomás defiende crear una red nacional de fagoterapia en centros de terapias avanzadas. Es decir, preparar estos tratamientos en laboratorios científicos superespecializados, como aquellos donde se fabrica la terapia CAR-T, una inmunoterapia que consiste en extraer linfocitos del paciente, modificarlos genéticamente para que reconozcan las células tumorales y reinfundirlos al enfermo.