El remedio a la enfermedad infecciosa más mortal se investiga en un pueblo de Galicia

La humanidad lleva más de un siglo tratando de encontrar una vacuna para acabar con la tuberculosis, una enfermedad que solo en 2020 mató a 1,5 millones de personas y que se considera la patología infecciosa más letal del planeta. Lo es incluso más que la covid-19, dada su antigüedad y los muertos que acumula desde que hay registros: en los últimos dos siglos ha causado más de mil millones de víctimas y este 24 de marzo, día mundial contra esta patolología, la Organización Mundial de la Salud ha utilizado el lema “Invierte para poner fin a la TB. Salva vidas” para recordar que es necesario aportar como mínimo 12.000 millones de euros anuales para ponerle fin y cumplir así con uno de los objetivos de Agenda 2030, algo que, de momento no se va a conseguir. Pues bien, un pueblo de Galicia puede tener la solución definitiva. Es O Porriño, localidad pontevedresa de unos 20.000 habitantes y de marcado carácter industrial.

Si O Porriño puede presumir de algo, es de sus canteras de granito rosado, apreciadas en el mundo entero. El Ayuntamiento de Tokio, en Japón; los elegantes rascacielos de la Avenida Madison de Manhattan, Nueva York, y la sede del Parlamento Europeo en Bruselas, entre otros, lucen esta roca ornamental de tono asalmonado en sus fachadas. Pero no es este el único punto fuerte de este municipio a 20 kilómetros de Vigo. En su polígono industrial también se encuentra la sede del grupo gallego Zendal, formado por seis empresas centradas en la salud humana y animal y surgido de la venta de una de las filiales de la extinta Zeltia en 2008. La nueva compañía tomó el nombre de Isabel Zendal, la primera enfermera de la Historia –gallega también– que participó en una misión sanitaria internacional: el traslado de la vacuna contra la viruela a América Latina allá por 1803.

Y en vacunas precisamente se ha hecho fuerte este conglomerado farmacéutico con actividad desde 1938: Zendal posee cuatro plantas de fabricación y dos están en O Porriño. En sus laboratorios de Biofabri, creados en 2015, se ha desarrollado la primera inmunización española contra la covid-19, y en ellos también se fabrica el antígeno de la norteamericana Novavax. Su candidata contra la tuberculosis, la MTBVAC, también se fabrica aquí, así como las pruebas diagnósticas para la enfermedad. “El manejo del crecimiento de las micobacterias [familia de bacilos a la que pertenece el de la tuberculosis] no es fácil, y aquí tenemos la experiencia y la capacidad, con personal cualificado”, resume Carmen Rodríguez Rojas, responsable de Producción Biológica de la compañía, durante una visita a las instalaciones.

MTBVAC no es la única candidata en la que se trabaja para acabar con la tuberculosis en adultos. Actualmente, hay 14 ensayos clínicos, de los cuales cinco ya están también en la Fase III. Sin embargo, la española sí es la única para niños que está tan adelantada y también la única diseñada a partir del bacilo vivo atenuado de Mycobacterium tuberculosis. El hallazgo pertenece al grupo de investigación genética del doctor Carlos Martín Montañés, de la Universidad de Zaragoza, y de Brigitte Gicquel del Instituto Pasteur de París. Se ha diseñado con el mismo método que utilizó en el siglo XIX el inventor de las vacunas, Louis Pasteur: eliminando de la bacteria aquellos genes que la convierten en peligrosa. “Partieron de una cepa a la que inactivaron los genes virulentos mediante ingeniería genética. Realizaron toda la parte preclínica y demostraron su seguridad, la ausencia de toxicidad y que era eficaz en modelos animales”, explica Eugenia Puentes, directora de I+D de Biofabri.

“Llegó un momento en que ya podía avanzar, pero la legislación te exige que cualquier producto que se pruebe en humanos debe tener unas condiciones adecuadas de calidad y que la fabricación se efectúe en plantas certificadas que cumplan con una serie de requisitos. Desde la Fundación Genoma España [dependiente del Ministerio de Industria] les pusieron en contacto con nosotros y nos comprometimos a producir lo de fase I. Luego ya nos comprometimos a hacer el desarrollo clínico del producto”, completa Puentes.

Para entender la importancia de esta inmunización hay que remontarse muchos, muchos años. En concreto, 101. En 1921 se inoculó a un niño francés la primera dosis de una fórmula experimental llamada Bacilo Calmette-Gerin (BCG) en honor a sus creadores, el microbiólogo León Charles Albert Calmette y el veterinario Camille Guérin. Se partió de la inoculación en los pacientes del microbio vivo y debilitado de la tuberculosis bovina y se demostró que podía generar anticuerpos en humanos. El problema es que solo protege de las formas más graves en niños y no funciona con la pulmonar, que supone el 93% de los casos y es la que mantiene la cadena de contagios. Desde entonces, se sigue buscando una sustituta más eficaz.

La investigación con la MTBVAC comenzó hace 14 años y después de los modelos animales, se superaron con éxito las primeras etapas del ensayo en humanos: la I, que sirve para evaluar la seguridad y se hizo en adultos en Suiza, y la II, para averiguar la dosis necesaria que activa el sistema inmunitario e induce una respuesta protectora. En 2015 se probó en recién nacidos en Sudáfrica, uno de los países más endémicos. Se demostró que es igual de segura que la BCG.

La MTBVAC también se está probando en adultos en otro ensayo clínico paralelo menos avanzado, pero con hallazgos prometedores. “Los últimos resultados [publicados a finales de 2021] indican que se ha logrado un 100% de protección en tuberculosis pulmonar en primates”, asegura Esteban Rodríguez, consejero ejecutivo de Biofabri. “Pero, en el caso de los humanos, una cosa es respuesta inmune y otra cosa es la protección ante la enfermedad. Para saber si la MTBVAC es eficaz, hay que probarla en personas de países donde hay alta prevalencia”, añade. Esto es lo que se hará en la fase III, que comenzará durante el segundo trimestre de 2022 en Sudáfrica, Madagascar y Senegal con 7.120 niños.

Para conocer la eficacia se realizarán diversas pruebas inmunológicas durante los próximos dos años y medio, tiempo en el que se inoculará a la mitad de los bebés la BCG y a la otra mitad la MTBVAC. Los primeros resultados se obtendrán a partir de 2025. “Se trata de un estudio de doble ciego, es decir, que ni el investigador ni el participante saben con qué van a ser inoculados, y la información se guarda hasta el final”, describe Ingrid Murillo, directora de investigaciones clínicas. Por ahora, los únicos efectos secundarios que se han observado es un leve enrojecimiento temporal de la zona donde se pincha la dosis, indica la experta.

Del banco maestro al vial

Los dominios de Biofabri en O Porriño ocupan una superficie de 26.000 metros cuadrados, de los que 10.000 están ocupados con edificaciones repletas de laboratorios, oficinas y almacenes de una apariencia sobria y aséptica que contrasta con el paisaje verde y húmedo propio de Galicia. En el interior del edificio principal, todo cristaleras y fachadas metálicas, están los despachos de Esteban Crespo e Ingrid Murillo, entre otros.

Pero para conocer los intríngulis de la fabricación de la MTBVAC hay que adentrarse por las estrechas callejuelas de esta ciudad en miniatura hasta dar con los laboratorios de I+D. Allí pasa buena parte de su tiempo Eugenia Puentes, que lleva embarcada en este proyecto desde los inicios y describe cómo es el nacimiento de esta vacuna. “Lo primero para garantizar la calidad es que se prepare el bancos maestro del material biológico que se vaya a utilizar”. Este es el lugar donde se cultiva la bacteria, en este caso la cepa que aisló el doctor Carlos Martín.

A partir de ese banco primario de la bacteria, se preparan bancos de trabajo, es decir, réplicas del original, desde los que llevará a cabo el desarrollo del proceso de producción industrial. “De cada vial que se gesta en un banco maestro se pueden preparar otros tres mil viales de banco de trabajo. Y de cada uno de ellos se inicia un proceso de producción que puede generar millones de dosis en cada lote comercial”, explica Puentes.

Gorro, guantes, bata, calzas y, por supuesto, mascarilla son necesarios para acceder a los laboratorios donde se gesta la MTBVAC, que viaja desde esos bancos de trabajo hasta el vial de vidrio a través de distintas salas esterilizadas y con todas las medidas de seguridad posibles para evitar la contaminación del producto.

La dosis se presenta liofilizada, es decir, reducida a polvo, por una sencilla razón: en este formato, solo necesita una refrigeración entre dos y ocho grados. Al no requerir congelación, es más sencillo enviarla a las zonas más remotas del mundo, donde un producto que necesita condiciones especiales no resultaría viable. Además, se reduce el peligro de contaminación microbiana y la oxidación al haber reducido por completo la humedad. “Si alguien piensa que el control de la covid-19 va a ser con una vacuna a menos 20 grados no parece factible”, critica Esteban Rodríguez, en referencia a las opciones actuales, que además son más caras. “Nadie se puede imaginar que se vayan a usar en el centro de África para controlar la tuberculosis. Cuando se habla a nivel global, tienes que ver eso, máxime si pensamos que es para países donde la enfermedad es endémica; y esos son los países pobres. Porque la tuberculosis es la enfermedad de la pobreza”, recuerda.

En otra de las dependencias del piso inferior, Rodríguez Rojas explica ese proceso final de liofilización y envasado, que no se puede hacer sin comprobar que los viales estén perfectamente limpios y secos. A través de una mesa rotatoria que los introduce en un artefacto similar a una lavadora, se lavan y soplan con aire estéril para eliminar partículas. De aquí salen limpios, y en la siguiente máquina, los vidrios son sometidos a una temperatura de como mínimo de 250 grados para acabar de eliminar cualquier tipo de germen; después se atemperan de nuevo y quedan listos para introducir la mezcla.

Una vez que el frasco esté preparado, aún quedarán diversos controles de calidad que durarán más de un mes: “Se hace un recuento de gérmenes viables en la dosis, controlamos por PCR que la cepa tiene los dos genes virulentos inactivados, que lo que contiene ese vial es esa cepa y no otra cosa, también se revisa la humedad, que esté ausente de contaminación bacteriana o fúngica, que la dosis sea la correcta…”, resume Puentes. En este punto, por fin, los lotes se pueden enviar al país de destino. En concreto, las que están fabricándose en estos primeros meses de 2022 viajarán hasta Sudáfrica, Madagascar y Senegal.

Una vacuna público-privada

Para llegar a buen puerto hace falta una enorme financiación y sin el apoyo de donantes sería imposible culminar el proceso. Por eso Biofabri y la Universidad de Zaragoza han llamado a numerosas puertas. Entre ellas, a las fundaciones sin ánimo de lucro TBVI (Iniciativa de Vacunas contra la Tuberculosis) e IAVI. También cuentan con el apoyo de la Asociación de Ensayos Clínico de Europa y Países en Desarrollo (EDCTP). Esteban Rodríguez asegura que llevan invertidos 25 millones de euros desde el inicio y que para la fase III harán falta otros 60. “Hemos desarrollado una tecnología que hace que cada dosis tenga un coste razonable que pueda ser pagado por países pobres”, asegura. El acuerdo alcanzado contempla que el producto se suministrará a los países menos desarrollados a precios que no conlleven más beneficio que el industrial. “Será por encima de un euro, no llegará a dos”, calcula el CEO.

El último refuerzo se anunció el pasado 16 de marzo: una nueva alianza con la multinacional farmacéutica india Bharat Biotech para fabricar y distribuir la MTBVAC en más de 70 países con elevada incidencia en África subsahariana, el sudeste asiático e India, país con la mayor carga del mundo, un 25% del total.

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