La épica de investigar en el caos sin descanso, sin apoyo, casi sin dinero y con un chófer 24 horas

En la primera ola, cuando el virus entró como un torrente en los hospitales y los enfermos se amontonaban en cada rincón de los centros, no se sabía apenas nada de la covid. Ni cómo se transmitía ni cómo impactaba en el organismo ni su letalidad. En medio de aquella incertidumbre, Antonio Pérez-Martínez comenzó a observar que...

En la primera ola, cuando el virus entró como un torrente en los hospitales y los enfermos se amontonaban en cada rincón de los centros, no se sabía apenas nada de la covid. Ni cómo se transmitía ni cómo impactaba en el organismo ni su letalidad. En medio de aquella incertidumbre, Antonio Pérez-Martínez comenzó a observar que en los pacientes de coronavirus ocurrían dos cosas que él, jefe de Servicio de Hemato-Oncología Pediátrica del Hospital La Paz, veía a menudo en su trabajo diario: linfopenia (un número de linfocitos más bajo de lo normal) e inflamación. Es decir, que el virus entraba al cuerpo, desarmaba al sistema inmune y una vez desaparecidas las defensas, procedía a inflamar lo que iba encontrando a su paso. Fue entonces cuando comenzó a pensar que si esa nueva infección producía efectos similares a los que origina un trasplante de médula, quizás el procedimiento que se usa tras ese trasplante podía funcionar para el coronavirus.

Ese tratamiento es la terapia celular pasiva: extraer células del sistema inmune, tratarlas en laboratorio y devolverlas al organismo para que lo defiendan. Pero no valía cualquier “soldado”, dice Pérez-Martínez al teléfono. Entre todos los batallones que componen el sistema inmune, los linfocitos T de memoria son “los veteranos de guerra, los que ya se saben el terreno y al enemigo, los recuerdan y son capaces de avisar de forma rapidísima al resto de soldados”.

Por eso, fueron los elegidos por el equipo de investigación que dirige el pediatra para la primera fase de un ensayo clínico de pacientes de covid, el ensayo Release. “Y es la primera vez en el mundo que se han usado células procedentes de pacientes que ya han pasado el virus para introducirlas en el organismo de otro enfermo con la infección activa, con un cuadro de moderado a grave”, explica el especialista.

El resultado de ese primerísimo paso con nueve pacientes ha sido publicado en la revista científica EClinicalMedicine, del grupo The Lancet, cuenta Pérez-Martínez: “Hemos demostrado que es viable y seguro, que no hay efectos adversos graves, que la inflamación [que es lo que ocurre cuando el virus entra el organismo] se estabilizó, y que el estado clínico de todos los enfermos mostró una mejoría seis días después y se recuperaron los linfocitos tras dos semanas”. Pero poner esa fase I en marcha no fue del todo fácil.

Primero, apunta al contexto: “La pandemia fue lo que fue, se vivió con muchísima angustia. Recuerdo al director médico en el salón de actos diciéndonos que estábamos desbordados, que teníamos más de 1.000 pacientes y que ya no éramos especialistas de ningún ámbito, sino todos médicos y todos podíamos ser llamados para enfermos de covid”. Así que se puso a pensar en enfermos de covid. Al poco salieron unas becas del Instituto de Salud Carlos III para proyectos como el que él ya estaba pensando, y la respuesta a esa petición de beca fue negativa. “Que era mucho presupuesto con mucho riesgo. Me sentí incomprendido, mal y triste porque no fui capaz de convencer a los expertos de que esto podía tener éxito y podía ser seguro”, rememora.

Comprobar la viabilidad y el riesgo, el primer paso

¿Dónde estaba el riesgo? El biólogo André Pérez Potti, investigador afiliado al Instituto Karolinska (Suecia), donde el pasado año participó en el mayor estudio sobre la inmunidad generada por el coronavirus, explica que el peligro está en la infusión a un enfermo de coronavirus de células de defensa que no son suyas. Como ocurre en los trasplantes de médula (porque es ahí donde se generan los soldados del sistema inmune), “cuando ese tejido entra al nuevo cuerpo, cabe la posibilidad de que lo ataque, porque identifica al receptor del trasplante como una amenaza”. Es lo que se llama síndrome injerto contra huésped y es potencialmente mortal.

Potti, que ha revisado esos primeros resultados, afirma que demuestran “claramente” que es “factible” y que “no hay reacciones adversas”, es decir complicaciones debidas a tratamiento. “Es el primer paso y es muy importante”, añade. Con todas las cautelas, al biólogo el trabajo le parece “prometedor”. “Las terapias celulares son una alternativa válida y merece mucho la pena seguir investigando. Sí que tienen efectos secundarios, que pueden ser también graves, y por ahí también la necesidad de este tipo de ensayos, para entender bien tanto los riesgos como los beneficios. Pero todo apunta a que esta tecnología celular puede ayudar”.

Por esos riesgos a los que hace referencia Potti, de entre todos los leucocitos, el equipo de Pérez-Martínez eligió los linfocitos T de memoria: “Porque no queríamos un linfocito T muy guerrero, que entrara y se pusiera a pelear y generara más inflamación. Sino uno con experiencia, que conociera los puntos débiles y que en cuanto viera el virus, rápidamente lo reconociera y avisara a los soldados del organismo al que ha entrado, que activara el propio sistema inmune del receptor”.

El inicio: compromiso y horas extras, poca financiación

A pesar de aquel primer no, Pérez-Martínez y su equipo siguieron con “el empeño”: “Convencí a la unidad de ensayos clínicos de La Paz y a la Fundación CRIS [Cancer Research Innovation Spain, por sus siglas en inglés] contra el cáncer y con apenas 150.000 euros, empezamos”. Mientras, otro miembro del equipo, Bernat Soria, del Instituto de Investigación Sanitaria-ISABIAL de Alicante, había conseguido que la Agencia Valenciana de Innovación (AVI) financiase los experimentos preclínicos preliminares.

Pero no fue solo el dinero. Fue también, y sobre todo, con el “compromiso personal” de las decenas de personas que trabajaron de forma más o menos directa en esa primera fase del ensayo, “con la voluntad y las horas extras” de todos los profesionales, afirma el pediatra.

“Las del personal de enfermería, por ejemplo”, cuenta el facultativo: “Una dificultad inicial era que si un paciente que podía entrar en el ensayo llegaba un sábado, había que llamar a alguien de enfermería o al responsable para que viniera desde su casa a sacar las células [las que habían extraído y tratado de pacientes que ya habían superado la covid] que estaban criopreservadas en el hospital, para poder infusionárselas al paciente. A cualquier hora, cualquier día”.

Pérez-Martínez pronuncia también el nombre de José Luis Vicario, inmunólogo que trabaja en el Centro de Transfusión de la Comunidad. Él es el responsable de la unidad de tipaje de HLA [antígenos leucocitarios humanos, por sus siglas en inglés, human leukocyte antigen, que son los que se ocupan de diferenciar lo propio de lo ajeno y aseguran la respuesta inmune capaz de defender al organismo]. Para hacer este ensayo, Vicario fue clave porque para poner células de un paciente en otro hay que analizar el HLA del donante y el del receptor, para comprobar que al menos uno de esos antígenos que componen el HLA sea compatible. “Y es algo que ocurre no de forma tan rara, con tres donantes, tenemos cobertura para el 100% de la población caucásica. Pero hay que analizarlo”, explica Pérez-Martínez.

De eso se encargó Vicario. Normalmente, este análisis puede tardar varias semanas, él se comprometió a hacerlo en seis horas una vez que le llegasen: “Daba igual que le llegara a las doce de la noche o a las seis de la mañana. Fue un regalo inmenso que nos hizo”. Las primeras veces, cuando llegaba un paciente, Pérez-Martínez cogía su moto, se iba hasta el Centro de Transfusión, en Vicálvaro, le entregaba las muestras a Vicario, y él, a las pocas horas, les daba el resultado.

Esto, dice Pérez-Martínez, “no hay sueldo que lo pague”. Como tampoco el de Miguel, el conductor que, una vez comenzado el estudio, les asignó el hospital para llevar y recoger muestras: “Nos dio su teléfono y a cualquier hora transportaba la muestra donde tocara. Esto es un equipo, una cadena, en la que todos los eslabones son importantes y en la que todos han adquirido un compromiso sin el que no hubiésemos podido salir adelante”. Tampoco sin la primera paciente que dijo “sí”. “Una valiente, porque no se había hecho jamás hasta entonces”, añade el facultativo.

Un batido de células

A más de 400 kilómetros de La Paz, donde Pérez-Martínez explicaba al teléfono la investigación, también cogió la llamada Bernat Soria, el fisiólogo y exministro de Sanidad. Mientras el pediatra trabajaba con los linfocitos T de memoria en su hospital, Soria lo hacía con células mesenquimales —que tienen actividad antiinflamatoria— en el Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante (Isabial), junto a Damián García, de la Fundación Jiménez Díaz. “Con un grupo de pacientes muy limitado, mostramos en muy poco tiempo que las mesenquimales pueden funcionar para pacientes críticos”, explica Soria, ayudando a reducir la inflamación que produce el virus. La conclusión preliminar fue una reducción de la mortalidad del 85% al 15% en pacientes graves de coronavirus.

Así, el equipo de Soria entró a formar parte de la investigación con linfocitos T de memoria que comenzó en La Paz. Jesús Sierra, coordinador del registro Rerfar-Covid-19 de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH) —una base de datos de 16.000 pacientes para estudiar fármacos asociados a una menor mortalidad por covid— y farmacéutico del Hospital Universitario de Jerez de la Frontera (Cádiz) apunta que la idea es buena: “Aunque por ahora no se ha demostrado que ninguna estrategia de administración de componentes del sistema inmune (hasta ahora, anticuerpos de convalecientes) pueda mejorar el resultado en pacientes que requieren hospitalización. Tan solo en aquellos en los que la respuesta del sistema inmune haya sido insuficiente o inexistente”.

Sobre la eficacia de ese tratamiento es en lo que trabajan desde el pasado enero, cuando arrancó la fase II de Release. En ella se unieron pacientes de dos hospitales más: el Clínico de Valencia y el centro de emergencias Enfermera Isabel Zendal, en Madrid. Además, se abrió el ensayo al Cruces de Bilbao y al General de Alicante. Ya son 70 los enfermos que han formado parte de ese segundo paso, que ya cuenta con un grupo de control; a los enfermos que forman parte de este último los tratan con el procedimiento habitual (6 miligramos de dexametasona al día) y al resto, con ese tratamiento estándar más los linfocitos T de memoria. Además, se creó también una linfoteca, un biobanco de esos leucocitos, como ya existen los de sangre, para disponer de forma inmediata de esas células.

Aunque aún no pueden dar cifras porque no ha concluido, sí adelantan que los resultados son “prometedores” y “apuntan a lo mismo” que la primera fase. Y cuentan como, además de esa segunda parte de la investigación, nació Decode (“decrease covid deaths”, por su acrónimo en inglés), un ensayo clínico conjunto entre el Hospital General de Alicante, la Universidad Miguel Hernández de Elche, el Hospital de La Paz, el de La Fe, el Clínico de Valencia y el Instituto de Investigación Sanitaria de BioCruces (País Vasco), con un objetivo: crear una terapia combinada de linfocitos T de memoria y células mesenquimales.

La hipótesis “es que se puede reducir la mortalidad y la supervivencia de los enfermos de covid con el trabajo antiviral que hacen los linfocitos y el antiinflamatorio de las mesenquimales”, cuenta Soria; y que “el daño poscovid puede ser mucho menor. Cuando empiezas pronto, el paciente se recupera bien y no tiene las consecuencias de trombos, daño en los tejidos del organismo, fatiga, etcétera”, añade. Todo, hasta ahora, son hipótesis. Lógicas, pero hipótesis. “En medicina, aparte de la lógica, hay que probarlo con resultados”, dice Soria.

Están en ello. Por el momento esos resultados son buenos, aún habiendo empezado “sin apoyo y sin apenas dinero”, apunta Pérez-Martínez, salvo el de la Fundación CRIS y la AVI de Valencia. Soria recuerda que en algunos de los documentos administrativos necesarios para el estudio, en el apartado de financiación pone “fondos propios”, es decir, dinero de su bolsillo. Ya tienen en desarrollo una patente, el Top Scoring Abstract Award de la Sociedad Internacional de Terapia Génica y Celular y diversos premios nacionales, y han recibido recientemente financiación del Carlos III en la convocatoria de proyectos de Investigación Clínica Independiente. Al menos, ya no tendrán que ir como hasta ahora, “a pulmón”.

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