Hallada una clave de la resistencia del cáncer a la quimioterapia

Por qué se administran dosis muy elevadas de quimioterapia para lograr que el tratamiento contra el cáncer funcione? Un grupo de investigadores de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB) ha dado con la respuesta: los tumores usan mecanismos de resistencia a estos fármacos.

Durante cuatro años, el Grupo de Mutagénesis de la UAB ha estudiado esos mecanismos y ya ha obtenido resultados en células de tumores de mama y de páncreas. Su trabajo aparece publicado en The EMBO Journal, donde se describe cómo las proteínas de la ruta Fanconi/BRCA reconocen la presencia de mutaciones gené...

Por qué se administran dosis muy elevadas de quimioterapia para lograr que el tratamiento contra el cáncer funcione? Un grupo de investigadores de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB) ha dado con la respuesta: los tumores usan mecanismos de resistencia a estos fármacos.

Durante cuatro años, el Grupo de Mutagénesis de la UAB ha estudiado esos mecanismos y ya ha obtenido resultados en células de tumores de mama y de páncreas. Su trabajo aparece publicado en The EMBO Journal, donde se describe cómo las proteínas de la ruta Fanconi/BRCA reconocen la presencia de mutaciones genéticas generadas por la quimioterapia para repararlas. Los investigadores han observado cómo alterar este mecanismo para aumentar la sensibilidad de las células tumorales a los fármacos.

Este grupo ha estudiado células de pacientes con una rara enfermedad, la anemia de Fanconi, caracterizada por anemia progresiva, predisposición al cáncer e hipersensibilidad a agentes antitumorales. Cuando estos pacientes padecen cáncer, el pronóstico suele ser bastante malo debido a que no toleran las dosis habituales de quimioterapia. Saber por qué las células de pacientes con anemia de Fanconi sucumben a la quimioterapia con tanta facilidad abre el camino para comprender qué mecanismos hacen resistentes a los tumores.

Básicamente, lo que hacen muchos quimioterápicos contra el cáncer es unirse a los ácidos nucleicos e impedir que este ADN tumoral pueda replicarse, ya que le producen mutaciones. Como contrapartida, los fármacos también actúan contra otras células del organismo que también se dividen, como las precursoras del cabello. El gran inconveniente es que muchas de esas mutaciones inducidas por la quimioterapia y que acabarían matando al tumor son reparadas por esos mecanismos.

Los investigadores han descubierto que uno de los instrumentos más importantes de resistencia a los fármacos es la ruta supresora del cáncer denominada Anemia de Fanconi/BRCA, en la que el gen Fanconi D2, uno de los 13 genes que provoca esta anemia, es el más activo.

"Si bloqueamos a este gen, la célula cancerosa será más vulnerable a la quimioterapia". explica Jordi Surrallés, director del grupo de investigadores. Sus estudios preliminares indican que al reducir un 50% esa proteína en células tumorales, la quimioterapia es hasta tres veces más eficaz.

En otras palabras: estudiar la biología molecular de esa ruta es biomédicamente importante "no sólo para enfermos con anemia de Fanconi, sino para comprender las causas de un gran número de cánceres hereditarios y hacer más efectiva la quimioterapia".

En células in vitro, se ha probado que la quimioterapia extra que evita los mecanismos oscila entre 10 a 100 veces más. En algunos tumores, por ejemplo en una proporción de tumores de ovario, estos mecanismos de defensa no funcionan y son exquisitamente sensibles a la quimioterapia, añade.

Pero una de las grandes dificultades para estudiar la ruta Fanconi/BRCA es su elevada complejidad bioquímica por su elevado número de genes Fanconi descritos. Además, tres de estos genes causan propensión hereditaria al cáncer de mama en portadores asintomáticos. Se calcula que el 5-10% de los cánceres de mama, ovario o colon tienen origen en este tipo de genes. En la UAB se investiga la técnica de interferencia de ARN como estrategia para eliminar específicamente ese gen, mientras que el grupo de Alan D. D'Andrea, del Dana-Farber Cancer Institute de Boston (Estados Unidos), analiza miles de pequeñas moléculas para conseguir fármacos que puedan inhibir alguno de los pasos de esa ruta, "cócteles de drogas que podrían usarse dentro de poco para aumentar la sensibilidad a la quimioterapia".