Durotaxis: descubierta una nueva diana terapéutica contra el cáncer metastásico
Un equipo de científicos describe cómo las células malignas usan “autopistas” de tejido endurecido para expandirse a otros órganos
Desde hace siglos, los médicos saben que un incremento en la dureza de un órgano al palparlo puede ser el primer indicio de un tumor, explica el bioquímico y empresario David Lagares. Ahora, su equipo acaba de demostrar que esa dureza no es solo una señal de diagnóstico, sino que resulta esencial para la metástasis: la propagación de células tumorales a otros órganos, que es la responsable de nueve de cada diez muertes por cáncer.
Alrededor de los tumores emergen estructuras de tejido rígido que funcionan como “auténticas aut...
Desde hace siglos, los médicos saben que un incremento en la dureza de un órgano al palparlo puede ser el primer indicio de un tumor, explica el bioquímico y empresario David Lagares. Ahora, su equipo acaba de demostrar que esa dureza no es solo una señal de diagnóstico, sino que resulta esencial para la metástasis: la propagación de células tumorales a otros órganos, que es la responsable de nueve de cada diez muertes por cáncer.
Alrededor de los tumores emergen estructuras de tejido rígido que funcionan como “auténticas autopistas de salida”, explica Lagares, nacido en Madrid hace 43 años. Las células cancerosas logran anclarse a estas vías, ganan tracción y escapan hacia otros órganos. El equipo de científicos que dirige Lagares en Estados Unidos ha identificado que estas autopistas funcionan como un GPS que orienta a las células tumorales, favoreciendo su diseminación y progresión. Es un proceso conocido como durotaxis, un término latino que significa movimiento por dureza.
El equipo ha demostrado que este proceso biomecánico está mediado por dos proteínas, FAK y paxilina, que actúan como mecanosensores de la dureza del tejido circundante. Si se bloquea la interacción de estas dos moléculas, las células cancerosas pierden la capacidad de sentir la rigidez.
Los investigadores injertaron tumores de páncreas de pacientes humanos en ratones y después bloquearon la interacción de las dos proteínas. Esto hizo que la metástasis a otros órganos se detuviese por completo. “Hemos visto que en el inicio de la metástasis, el primer proceso que induce la migración de tumor claramente es la durotaxis por esta rigidez de la matriz celular”, explica Lagares. Cuando se interfiere en este proceso bloqueando la interacción de las dos proteínas mencionadas, “el GPS mecánico se desactiva”. “Las células no pueden salir del páncreas porque no tienen activada la durotaxis. La consecuencia es que la metástasis al hígado está totalmente mitigada”, añade.
Los investigadores han encontrado un fármaco experimental, JP-153, que bloquea la interacción de las dos proteínas. Desde hace año y medio, Lagares ha pausado su trabajo en Harvard y el MGH para dirigir su empresa Zenon Biotech, que espera comenzar los primeros ensayos clínicos en pacientes con cáncer de páncreas en tres años. “En cáncer de páncreas hay una necesidad clínica tremenda, en parte por ese andamiaje, ese microambiente tumoral lleno de cicatriz, o tejido endurecido, que hace que la quimioterapia no funcione bien y que la inmunoterapia tenga una respuesta de menos del 1%”, destaca. Los resultados del trabajo se acaban de publicar en la revista especializada Nature Cell Biology.
Tras 15 años estudiando este fenómeno biomecánico en la Universidad de Harvard y el Hospital General de Massachusetts (MGH), Lagares cree que está ante una nueva dimensión para entender y bloquear la expansión del cáncer, no tanto por procesos bioquímicos como hasta ahora, sino otros basados en la propia física de las células, la biomecánica. El investigador cree que la durotaxis existe probablemente en todos los tumores sólidos que generan esa barrera rígida a su alrededor, lo que incluye los de mama, ovario, hígado y pulmón.
En el mismo estudio, el equipo ha demostrado que la durotaxis también interviene en otra dolencia caracterizada por la formación de cicatrices, la fibrosis pulmonar idiopática. En este caso, el andamiaje celular endurecido funciona como una autopista hacia dentro de los pulmones, de manera que las células que llegan al pulmón para reparar las cicatrices acaban produciendo y expandiendo las lesiones.
Este fenómeno, también debido a la durotaxis y controlado por el complejo FAK–paxilina, abre la puerta a una nueva estrategia terapéutica. Al bloquear esta interacción con un fármaco experimental en modelos preclínicos, se logró prevenir el reclutamiento de fibroblastos, reducir la rigidez pulmonar y reactivar la capacidad de reparación del pulmón, con indicios sólidos de procesos regenerativos en ratones.
Xavier Trepat, investigador del Instituto de Bioingeniería de Cataluña, explica: “La durotaxis, descubierta en 2001, fue un hallazgo revolucionario”. “Nos dio la primera pista de que las células pueden detectar y responder a su entorno físico, en este caso la rigidez de su entorno, y no solo químico, como se creía anteriormente”. “Durante los siguientes 25 años creo que hemos entendido bien los mecanismos subyacentes, pero la mayor parte de la evidencia viene de estudios in vitro, en el laboratorio. El nuevo artículo demuestra la importancia de la durotaxis en cáncer y fibrosis en animales vivos, algo que sospechábamos que pasaba, pero no sabíamos seguro”, añade el investigador, que en 2016 publicó un estudio clave en Science que mostraba el desplazamiento en bloque de grupos de células a larga distancia promovido por la durotaxis.
El biofísico de la Universidad de Barcelona Raimon Sunyer Borrell, coautor de aquel estudio, cree que el nuevo trabajo de Lagares supone “un punto de inflexión”. “La hipótesis era que estas diferencias de rigidez actuaban como faros que atraían fibroblastos o células tumorales hacia las regiones más rígidas, agraviando así la enfermedad”, explica. “Esta nueva investigación no solo confirma que la durotaxis es un proceso clave en el desarrollo de estas enfermedades, sino que abre una nueva vía terapéutica: parar la durotaxis podría convertirse en una estrategia innovadora para frenar enfermedades graves como la fibrosis o el cáncer metastático”, añade.
Daniel Lietha, del Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC), en Madrid, opina que “es un estudio muy interesante. La durotaxis es claramente muy importante en cánceres agresivos, durante la invasión y la metástasis. Aunque no es exactamente una idea muy nueva, pues la importancia ya se había visto en animales vivos en 2009, ahora se presenta información nueva muy importante”, añade. Entrando en el detalle, el investigador apunta que hace falta más información para demostrar que el fármaco funcionará exactamente como se desea, bloqueando las dos proteínas involucradas en la durotaxis.