El primer “dominioma humano” revela la causa de multitud de enfermedades

Es sorprendente, pero la humanidad desconocía hasta prácticamente el otro día la forma que tienen los ladrillos básicos de la vida. El 22 de julio de 2021, la empresa Google DeepMind anunció que había logrado predecir, con una precisión sin precedentes, la estructura de casi todas las proteínas que forman un ser humano. Dos de sus científicos, Demis Hassabis y John Jumper, han ganado por ello el último Nobel de Química junto al bioquímico David Baker, que ha logrado avances similares en la Universidad de Washington. Sin embargo, falta por entender qué ocurre cuando una mutación trastoca todo. Un equipo de cuatro investigadores, incluido el español Antoni Beltran, presenta hoy un primer catálogo con medio millón de mutaciones. Lo han llamado “el dominioma humano 1″ y es un salto hacia la auténtica medicina personalizada, con fármacos adaptados a cada individuo.

Cada persona posee en el interior de cada una de sus células una molécula de ADN única, excepcional. Es una especie de manual con 20.000 páginas —los genes—, cada una de ellas con instrucciones para fabricar diferentes proteínas, las diminutas máquinas encargadas de llevar a cabo las funciones esenciales de la vida: la insulina que regula los niveles de azúcar, la queratina del pelo, la hemoglobina que transporta el oxígeno en la sangre, el colágeno de los huesos, la pepsina que actúa en el estómago durante la digestión.

Un error mínimo en cada página del ADN puede desbaratar el sentido de las instrucciones, como si una errata en un manual provocara la fabricación de un ventilador en lugar de un helicóptero. Estas mutaciones con cambio de sentido son la causa de un tercio de todas las enfermedades genéticas humanas conocidas. El bioinformático Antoni Beltran, nacido en el pueblo valenciano de Quartell hace 32 años, cuenta que le fascina esta complejidad de la vida. Terminó sus estudios de Bioquímica con tal excelencia que ganó el Premio Nacional de Fin de Carrera. Ahora, en el Centro de Regulación Genómica de Barcelona, intenta encontrar una respuesta a una de las preguntas más endiabladas de la biología: ¿Es posible predecir con precisión todas las características de una proteína a partir de la secuencia de instrucciones escrita en el ADN?

“Vamos a conseguirlo más rápido de lo que parecía”, proclama. Su voz suena convencida al otro lado del teléfono. Su jefe, el británico Ben Lehner (Oxford, 46 años), le propuso en 2021 comenzar a realizar el catálogo de todas las mutaciones posibles en las regiones clave de cada proteína humana. La tarea era descomunal, pero ambos concibieron una ingeniosa estrategia para hacer experimentos a gran escala. Primero modificaron células de levadura para que dependan de una proteína de ratón para poder dividirse. Luego cogieron proteínas humanas, con todas las mutaciones posibles, y las fusionaron una por una con la proteína de ratón. Si la proteína humana está bien plegada, la levadura se puede dividir. Y, cuanto más rápido se multiplique, más estable será la proteína humana.

Antoni Beltran y Ben Lehner presentan este miércoles los asombrosos resultados de su trabajo. Han medido la estabilidad de 563.000 mutaciones con cambio de sentido en más de 400 tipos de proteínas humanas, unas cifras que prácticamente quintuplican lo que se había hecho hasta ahora en todo el mundo, según sus cálculos. “Si somos capaces de entender todos estos mecanismos, seremos capaces de adecuar el mejor tratamiento posible para cada paciente según la mutación que tenga”, celebra Beltran. Su trabajo se publica en la revista Nature, referente para la comunidad científica mundial.

El cuarteto ha analizado 621 mutaciones con cambio de sentido conocidas por contribuir a diferentes enfermedades. Sus resultados revelan que el 60% de estas mutaciones reduce la estabilidad de las proteínas. Los autores ponen el ejemplo de las cristalinas, las proteínas estructurales predominantes en el cristalino del ojo. Tres de cada cuatro mutaciones asociadas a la formación de cataratas hacen que las cristalinas sean más inestables y se amontonen, nublando la visión.

Beltran y Lehner también mencionan el síndrome AEC, un trastorno caracterizado por la fusión parcial de los párpados; y la miopatía con cuerpos reductores, una enfermedad rara marcada por una debilidad muscular progresiva. En ambos casos, las mutaciones hacen que una proteína sea inestable y forme agregados. “Revelamos, a una escala sin precedentes, cómo las mutaciones causan enfermedades a nivel molecular”, afirma Beltran. En su trabajo también han participado las científicas Xiang’er Jiang y Yue Shen, del gigante chino BGI.

El bioinformático Alan Rubin fue uno de los fundadores de la gran plataforma internacional y de libre acceso —bautizada MaveDB— que recopila desde 2019 todos los efectos conocidos de las variantes mutadas de las proteínas. Rubin aplaude que los investigadores de Barcelona hayan compartido sus valiosos resultados en esta base de datos, incluso antes de publicarlos en la revista Nature. “Han demostrado claramente el valor de medir la estabilidad de las proteínas, ya que es un importante mecanismo por el cual las variantes genéticas pueden contribuir a las enfermedades”, destaca este científico, del Instituto de Investigación Médica Walter y Eliza Hall, en Melbourne (Australia).

Los autores reconocen “una importante limitación”. Su trabajo no ha analizado las proteínas completas, sino sus zonas clave, los denominados dominios, que son regiones específicas que pueden plegarse independientemente y tener sus propias funciones. Alan Rubin subraya que es precisamente este enfoque el que les ha permitido ejecutar este experimento a gran escala. “Este estudio también muestra claramente que hay muchas variantes que causan enfermedades pero no afectan a la estabilidad de las proteínas. Todavía queda mucho por hacer para mejorar nuestra comprensión de estos fenómenos”, apunta.

Los cuatro investigadores citan el ejemplo del síndrome de Rett, una enfermedad genética rara, asociada al trastorno del espectro autista, que afecta más a niñas. Está provocado por mutaciones en el gen MECP2, que contiene las instrucciones para producir una proteína esencial para el desarrollo del cerebro. El nuevo análisis muestra que algunas mutaciones no desestabilizan la proteína, pero sí alteran su capacidad para unirse al ADN para regular otros genes.

Ben Lehner es uno de los últimos miembros de la Royal Society, la prestigiosa academia científica británica fundada en 1660 a la que pertenecieron luminarias como Charles Darwin, Albert Einstein, Rita Levi-Montalcini y Santiago Ramón y Cajal. Para Lehner y sus tres colegas, el primer dominioma humano “forma parte de un esfuerzo global para determinar las consecuencias de cada mutación en cada proteína humana”. A su juicio, medir las propiedades biofísicas de millones de variantes de proteínas mutadas permitirá detectar patrones y generar herramientas de inteligencia artificial, capaces de hacer predicciones precisas a partir de la página del libro del ADN, como ya hace el programa AlphaFold de Google DeepMind con las proteínas normales. “Es cuestión de tiempo”, sentencia Beltran.