Cien años buscando sin éxito una vacuna para la enfermedad infecciosa más mortal de la historia

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Tal día como hoy, un 24 de marzo de 1882, el médico alemán Robert Koch presentaba en la Sociedad Fisiológica de Berlín un hallazgo revolucionario: el bacilo mycobacterium tuberculosis, causante de la enfermedad infecciosa del mismo nombre que en el siglo XIX era responsable de una de cada cuatro muertes. Tiempo después, en julio 1921, un niño francés se convertía en la primera persona en recibir una dosis de una vacuna experimental llamada Bacilo Calmette-Guérin o BCG en honor a sus creadores, el microbiólogo León Charles Albert Calmette y el veterinario Camille Guérin.

Partiendo de la inoculación en los pacientes del microbio vivo y debilitado de la tuberculosis bovina, se demostró que podía generar anticuerpos en humanos, pero con limitaciones: solo protege de las formas más graves a los niños, no a adultos, y tampoco funciona contra la forma más común de la enfermedad, la pulmonar. Pese a que la investigación por encontrar una sustituta mejor nunca se ha detenido, cien años después aún no se ha hallado un reemplazo y la tuberculosis se ha convertido en la infección que más muertes provoca en el mundo –con excepción del 2020 por la covid-19–, con 1,4 millones de fallecidos en el último año. En los últimos dos siglos ha causado más de mil millones de víctimas.

Si bien las comparaciones son odiosas, es inevitable hacerlas después de ver la movilización que se ha llevado a cabo para hallar un remedio contra la covid-19, con al menos 82 desarrollos en fase clínica en solo un año. Mientras, para la tuberculosis existen entre 10 y 15 tras un siglo de investigación. “Después de mucho tiempo estamos empezando a tener opciones que, si superan las fases finales de los ensayos clínicos, deberían estar disponibles en cinco o seis años. La cuestión ahora es, con la experiencia que hemos obtenido con la covid-19, ver qué hace falta para que la de la tuberculosis siga por el mismo camino”, se pregunta Cesar Ugarte-Gil, epidemiólogo del Instituto de Medicina Tropical de la Universidad Peruana Cayetano Heredia.

Aunque pueda parecer poco, este es el momento de la Historia en el que hay más investigaciones en curso gracias al progresivo aumento de la financiación y a la visibilidad internacional pero aún insuficiente para acabar con esta enfermedad endémica, advierte Alberto García-Basteiro, epidemiólogo e investigador en el Instituto de Salud Global de Barcelona (IS Global). La Organización Mundial de la Salud se ha marcado como meta para 2050 su erradicación, aunque las tendencias actuales apuntan a que este objetivo no se va a conseguir. Mientras, la búsqueda de una nueva vacuna avanza lentamente.

Las dos apuestas ganadoras

Asegura el doctor Ugarte que, si tuviera que apostar, lo haría por dos prometedoras vacunas, y una de ellas es española. Se trata de la MTBVAC, la única que utiliza el bacilo vivo y atenuado de Mycobacterium tuberculosis y que ha sido diseñada siguiendo el método del creador de estos fármacos, Louis Pasteur, en el siglo XIX: se trata de una bacteria a la que se le han quitado los genes que la convierten en peligrosa. Esta ha sido diseñada por el grupo de investigación genética del doctor Carlos Martín Montañés, de la Universidad de Zaragoza, y Brigitte Gicquel del Institut Pasteur de París, y desarrollada por los laboratorios Biofabri.

La investigación comenzó hace 20 años, se hizo una primera prueba de seguridad en adultos en Suiza y en 2015 se probó a mayor escala en Sudáfrica, uno de los países más endémicos, demostrando que es igual de segura que la BCG. Actualmente, el equipo de investigación acaba de finalizar la fase IIA de su ensayo clínico, realizado en 99 bebés en el país africano; en septiembre la finalizó en otros 144 adultos.

En jerga científica, la fase I es para evaluar la seguridad, y en la II se analiza la inmunogenicidad, es decir, la capacidad que tiene un antígeno de activar el sistema inmunitario e inducir una respuesta inmune. Aunque aún quedan unos meses por delante para obtener resultados definitivos, estos se prevén optimistas a juicio de Esteban Rodríguez, CEO de Biofabri. “La impresión es que [la vacuna] es enormemente segura. Hemos visto que tanto en adultos como niños, incluso con dosis de 10 elevado a s [es decir, inyectar cien mil gérmenes de una sola vez en una persona] se ha demostrado segura”, celebra Rodríguez.

Un estudio en macados ha demostrado por primera vez que la vacuna española protege de la infección por vía respiratoria, la más común, y que lo hace mejor que la BCG

Pero hay otro hallazgo igual de importante: “También hemos visto que los parámetros de inmunogenicidad se repiten en todos los individuos”, añade. Estos resultados, además, deben leerse teniendo en cuenta otro estudio de la MTBVAC en macacos, que tienen una inmunidad parecida a la de los humanos, y que fue publicado en enero de 2021 en la revista científica NPJ-Vaccines. Este ha demostrado, por primera vez, que la española protege de la infección por vía respiratoria, la más común, y que lo hace mejor que la BCG. “Lo que se ha visto es que los parámetros de los macacos vacunados con la MTBVAC son equivalentes a los que hemos observado en los niños y en los adultos, con lo que esto nos está indicando que, por primera vez, se están observando correlaciones de protección en la enfermedad de tuberculosis, esto es muy importante”, celebra el CEO de Biofabri.

“El estudio de los macacos para nosotros es blanco y en botella, y por eso estamos muy ilusionados con que el estudio de eficacia va a funcionar”, manifiesta el doctor Carlos Martín, en referencia a la siguiente fase de esta investigación. “Ahora tenemos que definir la dosis correcta para la vacuna; esperamos que dentro de seis meses, cuando tengamos los datos, se pueda determinar”. Los resultados de la fase III tardarán en concluirse unos cinco o seis años: “Tenemos que pensar entre uno o dos años hasta que se desarrolle la enfermedad y que luego solo de un 5 a un 10% de los individuos va a desarrollarla”, indica el microbiólogo.

La vacuna M72 ha demostrado un 54% de protección contra la enfermedad de tuberculosis pulmonar activa

La de fabricación española no es la única vacuna prometedora. En el plantel existe otra que hace un año anunció que había superado varias fases de desarrollo clínico en humanos, la llamada M72, de los laboratorios GSK y apoyada por la Fundación Gates. Los últimos resultados, publicados en diciembre de 2019, revelaron que en los 3.289 adultos infectados en Sudáfrica, Kenia y Zambia, un 54% de protección quedaron protegidos contra la tuberculosis pulmonar activa. A pesar de que son resultados esperanzadores, García-Basteiro advierte: “El estudio dice que toda la eficacia se encontró en los casos en Sudáfrica, porque en los otros dos países demostró protección, con lo cual hay que tener cautela y esperar el resultado de la siguiente fases del desarrollo clínico, la III”. Coincide el doctor César Ugarte: “Tenemos que ver cómo se comporta en un ensayo clínico grande porque, aunque un 54% de protección es suficiente para lo que se pide, obviamente deseas un poco más”.

¿Qué falta para lograr una nueva vacuna?

La lentitud en la búsqueda de una vacuna mejor se explica por factores como la falta de fondos, asegura García-Basteiro. “Si tuviéramos suficiente dinero, habría muchos más candidatos y muchos más ensayos que pudieran llegar a identificar uno que realmente fuera muy prometedor”. De hecho, en el Día Mundial de la Tuberculosis, que se celebra este 24 de marzo, la OMS ha vuelto a insistir en la necesidad de invertir como mínimo 13.000 millones de dólares cada año para poner fin a la enfermedad, así como destinar al menos otros 2.000 millones en investigación para obtener mejores conocimientos científicos, mejores herramientas y mejores resultados.

Míriam Alía, experta en vacunación de Médicos Sin Fronteras, coincide con García-Basteiro en la falta de financiación y pide algo más: mejores mecanismos de colaboración con los países de alta prevalencia, porque las vacunas deben probarse en donde la enfermedad sea más frecuente. “También hace falta que sirvan para quien se enferma más y sufre mayor mortalidad, que son los pacientes con VIH y otras enfermedades crónicas, y que sean de fácil aplicación, que protejan de todas las formas de tuberculosis posibles, sobre todo las severas. Y, si es posible –finaliza– que sean vacunas termoestables y baratas para facilitar transportarlas a los países de destino”.

El segundo factor que complica encontrar una inmunización mejor es la naturaleza del bacilo: “A nivel técnico es difícil probar los fármacos contra la tuberculosis en los ensayos clínicos pues tienes que esperar a que alguien desarrolle la enfermedad, cuando estos episodios no son tan frecuentes” indica García-Basteiro. Uno de los factores que juega en contra de los investigadores es que la tuberculosis es una enfermedad que tarda mucho tiempo en generar síntomas, y que, además, solo alrededor del 5% de quienes poseen el bacilo en su organismo acaba desarrollando la infección. “Necesitas estudios muy caros porque tienes que seguir a una población en la que la incidencia puede ser, en el mejor de los casos, de un 1%. Imagina los miles de participantes que tienes que incluir para poder comparar un grupo de vacuna con un grupo de placebo”, advierte.

Antigua, pero no mala

Mientras, la BCG se sigue usando y es, principalmente, porque no hay otra. De hecho, es obligatorio inyectarla a los recién nacidos en todos los países donde la incidencia es alta. “Solo no se pone en Australia, Europa salvo Portugal y Estados Unidos”, apunta el doctor Martín. No obstante, existen otras razones valiosas: “Se ha visto que tiene efectos inespecíficos sobre otras enfermedades, como la lepra, y también ha habido muchos estudios que muestran que hace un refuerzo del sistema inmunológico contra infecciones, sobre todo respiratorias”, añade Alía, de MSF. Incluso cuando apareció la covid-19 hubo algunos estudios para ver si la BCG podía proteger, dado que se observó una correlación entre los países que la inoculan y tasas menores de infección del nuevo coronavirus, aunque luego se ha comprobado que no era nada relevante.

Carlos Martín va más allá: “La BCG se utiliza en tratamientos de cáncer de vejiga, y el año pasado demostramos con el Instituto de Salud Carlos III que en ratones protegía contra el neumococo”, recuerda. “También hemos publicado en la revista EBiomedicine que mejora la inmunidad de la vacuna DTP contra la difteria, el tétanos y la tosferina”. Se refiere a una investigación que ha comprobado que en los países donde se han combinado ambas inmunizaciones ha habido hasta diez veces menos de incidencia de tosferina que en aquellos donde no se pone la antituberculosa.

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