Modelos matemáticos para el diseño de fármacos

La pandemia de la covid nos recuerda que no podemos dar por sentada la existencia de los medicamentos que podamos necesitar. A pesar de la oferta cada vez mayor disponible en cualquier farmacia, no siempre tenemos la medicina adecuada en el momento preciso, especialmente cuando emerge una nueva enfermedad viral. Ahora, laboratorios de todo el mundo están tratando de satisfacer esta demanda, buscando fármacos que puedan salvarnos de la pandemia.

Los medicamentos son moléculas diseñadas para actuar sobre una proteína diana, vinculada a una enfermedad. Por ejemplo, el exitoso fármaco Lipitor inhibe una determinada proteína, la HMG-CoA, para reducir los niveles anormales de colesterol y lípidos. Además, se requiere que los medicamentos sean seguros, evitando miles de otras proteínas dianas que actúan sobre el cuerpo, provocando efectos secundarios, o sobre el medicamento en sí, modificándolo. Dada la complejidad de este proceso de optimización, que involucra múltiples parámetros, los químicos confían cada vez más en modelos computacionales que les ayudan a priorizar sus ideas y a sugerir nuevas moléculas.

El universo de moléculas del tipo de los fármacos –habitualmente formadas a partir de átomos de carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor e hidrógeno dispuestos en anillos y cadenas– es enorme, con alrededor de 10^60 composiciones químicamente posibles, por lo que es esencial explorar este espacio de forma sistemática.

Los químicos diseñan los medicamentos iterativamente, distinguiendo las relaciones estructura-actividad (SAR, por sus siglas en inglés) de las moléculas producidas y probadas, y sus acciones frente objetivos deseados y no deseados. Estos patrones guían el siguiente ciclo de diseño molecular, para el que se emplean conceptos físicos y químicos como la polaridad, el volumen y la flexibilidad. También se pueden capturar los patrones de estructura-actividad en modelos cuantitativos (llamados QSAR), que se construyen empleando métodos de aprendizaje automático, como los bosques aleatorios o, más recientemente, métodos de aprendizaje profundo.

Los métodos de aprendizaje profundo se han popularizado por su capacidad de identificar fotos de gatos en internet, sin necesidad de saber qué es una oreja, unos bigotes o una cola. En el descubrimiento de fármacos, estos métodos se apoyan en un marco de trabajo descriptivo, que se remonta a la invención de la tabla periódica de Mendeleev en el siglo XIX.

Hay otras formas de proceder en el diseño molecular cuando no se conoce mucho, o nada, de las SAR. Si se dispone de la estructura tridimensional de la proteína diana, normalmente gracias a la cristalografía de rayos X, es posible aplicar métodos como el acoplamiento o la simulación molecular. Estas herramientas ayudan a clasificar a partir de los primeros principios, calculando la forma y el complemento electrostático entre las moléculas candidatas y el sitio activo de la proteína. En el acoplamiento, habitualmente se mantiene rígida la proteína, de forma que se pueden considerar millones de moléculas. En las simulaciones, la proteína es flexible, lo que supone un gran coste computacional, y solo se evalua una docena de moléculas, pero con mucha mayor precisión.

Los métodos computacionales –QSAR, acoplamiento y simulación– se usan en la búsqueda de medicamentos desde hace décadas

Todos estos métodos computacionales –QSAR, acoplamiento y simulación– se usan en la búsqueda de medicamentos desde hace décadas y son discriminativos, ya que clasifican las moléculas estudiadas. Más allá de esto, gracias a una aplicación emergente de la inteligencia artificial, nuevos modelos generativos pueden sugerir moléculas específicas, que cumplan ciertos criterios predefinidos, como el peso molecular, la actividad, la selectividad para evitar efectos secundarios y la sintetizabilidad. De esta manera, los químicos pueden considerar no solo las moléculas que hayan creado o ya disponibles en bases de datos predefinidas, sino también otras posibles.

Otro enfoque para identificar un medicamento para tratar una nueva enfermedad es darle otro uso a un fármaco que ya ha sido aprobado para hacer pruebas o incluso para ser comercializado. Dada la media de tiempo que lleva el diseño de medicinas –de más de 10 años–, esto ofrece la oportunidad de llevar más rápido el fármaco al mercado, lo que es siempre bueno, pero aún más en tiempo de pandemia. En el pasado, muchas oportunidades de este tipo fueron identificadas por casualidad como sucedió con el sildenafil (comercializado como Viagra) para la disfunción eréctil, o el minoxidil (Rogaine) para la pérdida de pelo. Ambas fueron desarrolladas originalmente como medicamentos cardiovasculares, pero resultaron tener efectos secundarios inesperados e interesantes.

Los efectos secundarios pueden ser localizados empleando inteligencia artificial para analizar los registros de salud electrónicos anonimizados de millones de pacientes

Este tipo de efectos pueden ser localizados empleando inteligencia artificial para analizar los registros de salud electrónicos anonimizados de millones de pacientes. Aquí, el objetivo es caracterizar los resultados experimentados por cada paciente, usando métodos de inferencia causal para extraer las relaciones entre un fármaco específico y los efectos inesperados en estos datos del mundo real, que son más complejos que los obtenidos en ensayos clínicos estrechamente controlados.

Nuestro equipo en IBM desarrolla y aplica tanto métodos generativos como de inferencia causal para el diseño o descubrimiento de medicamentos. Pero aunque los métodos son muy importantes, también lo es la calidad de los datos empleados. Los datos del mundo real son un bien emergente que solo está disponible recientemente a una escala necesaria para extraer información útil. Y la estructura de proteínas y los datos de simulación son útiles no solo como un fin en sí mismos, sino también como datos de entrenamiento para modelos de aprendizaje profundo discriminativos y generativos.

Wendy Cornell es directora y líder de estrategia global del departamento de tecnologías de descubrimiento de fármacos de IBM

Café y Teoremas es una sección dedicada a las matemáticas y al entorno en el que se crean, coordinado por el Instituto de Ciencias Matemáticas (ICMAT), en la que los investigadores y miembros del centro describen los últimos avances de esta disciplina, comparten puntos de encuentro entre las matemáticas y otras expresiones sociales y culturales y recuerdan a quienes marcaron su desarrollo y supieron transformar café en teoremas. El nombre evoca la definición del matemático húngaro Alfred Rényi: “Un matemático es una máquina que transforma café en teoremas”.

Edición y coordinación: Ágata A. Timón García-Longoria (ICMAT)

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