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Impedir las comunicaciones del núcleo celular para frenar el cáncer

Un estudio señala que interferir en la permeabilidad de la membrana dificulta que el tumor crezca

El equipo de la Universidad de Filadelfia que ha publicado el estudio.
El equipo de la Universidad de Filadelfia que ha publicado el estudio.

Contra el cáncer, todo se prueba. Y la última novedad en cuanto a enfoques la publica el 9 de agosto la revista Cell: un ensayo que pretende frenar la propagación del cáncer de próstata interfiriendo en la permeabilidad de la membrana que rodea al núcleo celular.

Esa es la parte más protegida de la célula. Contiene el ADN, los genes que codifican todos los procesos, beneficiosos o no, que debe realizar una célula. Ese centro de mando está protegido por una membrana propia, interior a la celular. Pero esa defensa no puede ser completamente aislada. Las instrucciones tienen que salir en forma de ARN o proteínas, y necesita que le entren suministros. Todo ello se efectúa a través de los poros del núcleo, que son como pequeños túneles que se abren con el exterior cuando llega la señal de que algo tiene que entrar o salir. Y la idea de partida es que en una célula cancerosa, como tiene una actividad descontrolada, los flujos tienen que ser mayores.

Lo que ha documentado el equipo de la Universidad Thomas Jefferson de Filadelfia dirigido por Verónica Rodríguez-Bravo y Josep Domingo-Domenech (los guines son un truco que usan los científicos españoles en EE UU para que les respeten el primer apellido y no lo tomen como un segundo nombre, que es lo habitual en el país) se ha centrado en el cáncer de próstata metastásico, la forma más peligrosa de este tumor que, cuando se detecta en fases tempranas, tiene fácil tratamiento, pero que en su variante agresiva puede ser mortal. En el mundo se producen más de un millón de diagnósticos al año en el mundo y unas 300.000 muertes, pero hay una gran variabilidad por regiones, según los datos de Globocan. En América son 413.000 y 85.000, respectivamente, y en la UE 345.000 y 72.000, por ejemplo. 

Su descubrimiento es que hay una proteína de estos poros de núcleo, una nucleoporina, llamada POM121, que está sobreexpresada en las variantes más agresivas del cáncer de próstata. Ello supone una mayor facilidad para que entren y salgan sustancias (con lo que la actividad celular aumenta y se activa el tumor) y que, a la vez, la misma proteína activa ciertos oncogenes.

Promotor e inhibidor a la vez

La investigación de los mecanismos ntracelulares del cáncer a veces arrojan sorpresas como la que han descrito investigadores del Centro Nacional de Investigadores Oncológicas (CNIO) en Nature. Se trata del doble papel que desempeña el gen Plk1. Hasta ahora se había visto que estaba sobreexpresado en algunos tumores, y por ello s epensaba que era un promotor del proceso oncológico. Pero ahora se ha visto que, en otros, actúa justamente al revés, inhibiendo la activación de los oncogenes.

El resultado tien euna aplicación práctica evidente: hasta ahora se buscaban inhibodores de ese gen para usarlos como tratamiento contra el cáncer. Ahira habrá que definir mejor la búsqueda, no sea que se consiga el efecto contrario.

La importancia del trabajo es que apunta a un nuevo mecanismo para actuar. Y tiene una ventaja: el transporte a través de la membrana celular es un proceso universal. Tiene que ocurrir en todas las células. Por lo que si se consiguiera un fármaco que inhibiera la acción exorbitada de la POM121 (y el equipo investigador ya ha usado alguno en este trabajo), parecería lógico pensar que puede actuar en otros cánceres. Por correo, Domingo afirma: "Hemos visto que los tumores más agresivos para los que no hay muchas opciones terapéuticas en la actualidad y tienen un pronóstico muy ominoso como son cáncer de páncreas, hígado (carcinoma hepatocelular), renal y melanoma tienen un aumento de POM121 y es probable que activen este mecanismo del cáncer y por lo tanto respondan mejor a inhibidores del transporte nuclear".

Claro que eso tiene un riego: que los futuros medicamentos actúen también en células sanas, ya que estas también tienen membranas nucleares con poros y sus correspondientes proteínas. Ello podría implica que ese hipotético fármaco también actuara fuera del cáncer, con los consiguientes efectos adversos de una posible ralentización de la actividad celular. Pero Domingo contesta: "Esa era una de nuestras preocupaciones antes de hacer los estudios preclínicos en ratones. Al tratar ratones portadores de tumores humanos con inhibidores del transporte nuclear observamos que los tumores disminuían de tamaño y no había un aumento de la toxicidad. Lo cual indicaría que las células tumorales que expresan altos niveles de POM121 son especialmente dependientes a modificaciones en el flujo del transporte nuclear, seguramente al coartar la actividad de oncoproteinas clave en la progresión del cáncer de próstata". Pese a ello, "estos resultados preclínicos se tendrán que validar en un futuro estudio en humanos que estamos explorando de iniciar. Además estamos también explorando el diseño de más moléculas que bloqueen directamente POM121, para ello estamos colaborando con expertos en cristalografía para identificar las partes de la proteína más vulnerables y con mayor posibilidad de éxito", añade.

Como siempre, los investigadores tiran de cautela. De momento solo se han probado los medicamentos en ratones. Y ya se sabe que estos animales, aunque son un modelo universal, muchas veces dan resultados que no se repiten en humanos. El abordaje aún no ha llegado a las personas, por lo que su uso en la práctica clínica no llegará, si llega, hasta dentro de unos cuantos años.