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Una nueva técnica edita el genoma sin tocar los genes

Un sistema basado en CRISPR pero que no altera los genes ataca en ratones la diabetes, la distrofia muscular y la enfermedad renal

La técnica CRISPR consiste en 'copiapegar' fragmentos del ADN para eliminar enfermedades de origen genético.

La investigación básica en edición genómica avanza con paso firme hacia su aplicación clínica. En un espectacular avance, los científicos han creado un nuevo sistema de edición genómica, basado en el rabioso CRISPR, que paradójicamente no corrige los genes en sí mismos, sino otras cosas que se les pegan encima para regularlos (control epigenético). Este enfoque elimina los principales problemas asociados a CRISPR, y ya ha logrado aliviar en ratones la diabetes, la distrofia muscular y una enfermedad renal. Los ensayos clínicos, sin embargo, tienen que esperar aún.

“Lidiamos aquí con uno de los mayores problemas a la hora de llevar CRISPR a la práctica clínica”, explica el jefe del trabajo, Juan Carlos Izpisúa, del Instituto Salk de California. “El problema es que CRISPR corta el ADN y, por tanto, puede producir efectos indeseados; en esta investigación utilizamos una versión inerte de la técnica, que no corta el ADN, y la combinamos con proteínas distintas que pueden regular epigenéticamente los genes”.

El científico del Salk publica el estudio en Cell, la revista de referencia en biología molecular, junto a la Universidad de California en San Diego, y con sus colaboradores españoles habituales: la Universidad Católica de Murcia en Guadalupe, la Fundación Pedro Guillén y el nefrólogo Josep María Campistol, del Hospital Clinic de Barcelona.

El gran poder del sistema CRISPR se funda en su capacidad para encontrar cualquier aguja en el pajar del genoma, que en el caso humano tiene 3.000 millones de letras

El término epigenética sigue siendo un neologismo disuasorio para el lector general, pero conviene irse acostumbrando a él, porque designa un concepto de importancia creciente en biomedicina. Los genes son ristras de letras (bases, en la jerga) como gatacca… Una mutación consiste en cambiar ese texto (como gatacca → gacacca). El control epigenético, sin embargo, no modifica la secuencia de ADN, sino que la regula mediante otras cosas que se le pegan encima (de ahí el término epigenética, literalmente “encima de los genes”). Esas cosas son unas proteínas llamadas histonas y algunos de los radicales más simples de la química orgánica, como el metilo (–CH3).

El gran poder del sistema CRISPR se funda en su capacidad para encontrar cualquier aguja (gatacca) en el pajar del genoma, que en el caso humano tiene 3.000 millones de letras. La clave está en la complementariedad de las letras (a siempre con t, c siempre con g), que convierte las secuencias complementarias en las dos mitades de un velcro. Este sistema se ha usado hasta ahora en combinación con una enzima que corta el ADN (Cas9), y así permite sustituir el texto erróneo por otro corregido. Izpisúa y sus colegas han eliminado de Cas9 la actividad de cortar el ADN, y la han sustituido por otros fragmentos enzimáticos que atraen a los mecanismos epigenéticos: así activan o inactivan los genes sin necesidad de alterar su texto.

“Usamos como primera prueba de concepto la utilidad que podría tener para aliviar un síndrome agudo del riñón, la distrofia muscular y el tratamiento de la diabetes”, explica Izpisúa. “Tenemos en marcha varios estudios para otras enfermedades de este abordaje, y quizás la más relevante será contra el envejecimiento”. El envejecimiento no es una enfermedad, pero sí la madre de todas ellas. Esta es la primera vez que se demuestra la aplicación de esta tecnología en un animal vivo. Un gran salto adelante.

Los científicos han utilizado ratones modelo, que están alterados genéticamente para convertirse en prototipos de las enfermedades humanas. Uno de ellos padece diabetes de tipo I, el tipo autoinmune de esta enfermedad, es decir, debido a que los anticuerpos del paciente atacan a sus propias células pancreáticas. Los otros dos son modelos de distrofia muscular humana (otra dolencia hereditaria) y de daño renal, que se puede deber a una variedad de factores.

En los tres casos, han usado su sistema de edición epigenética para estimular la actividad de algún gen natural que, por estudios anteriores, se sabe que puede revertir los síntomas de cada enfermedad. En el caso del daño renal, la intervención epigenética mejoró la función de los riñones del ratón modelo. Con la diabetes de tipo I, generó nuevas células pancreáticas productoras de insulina, y en consecuencia redujo los niveles de azúcar en sangre. Y con la distrofia muscular, mejoró la motricidad de los ratones afectados.

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