Alemania logra un éxito clave en terapia génica al curar a dos adultos

Un equipo de 27 científicos coordinado por Manuel Grez, del Instituto de Investigación Biomédica de Francfort, ha logrado curar a dos hermanos (de 25 y 26 años) que padecían granulomatosis crónica ligada al cromosoma X (X-CGD), una grave inmunodeficiencia hereditaria causada por un gen mutante. Se trata del primer éxito claro en 20 años de terapia génica (infectar a pacientes de enfermedades congénitas con el gen sano que les falta), si se tiene en cuenta que la curación de 13 niños burbuja en París, en 2004, causó dos leucemias y una muerte.

Tanto los niños burbuja de París como los dos adultos tratados ahora en Francfort padecían inmunodeficiencias hereditarias: el gen erróneo -que es distinto en un caso y otro- está en todas las células de su cuerpo, pero sólo se nota en los linfocitos, las células de la sangre responsables del sistema inmune, que se generan a diario a partir de las células madre anidadas en la médula ósea. Por ello, la terapia génica en estos casos consiste en extraer células de la médula ósea, meterles el gen sano y reintroducirlas en el paciente.

Cada célula contiene el genoma humano completo (y por tanto el gen erróneo), y es preciso meter el gen sano en todas las posibles, para luego reintroducir unos 300 millones de células corregidas en el paciente. Ello requiere poner el gen en un vehículo (vector, en la jerga), y el más eficaz es un retrovirus (la familia del virus del sida). Ése es el vector que ha usado el equipo de Francfort.

Pero también fue el que usó el equipo de París, y ese retrovirus fus precisamente el que causó la leucemia a dos de los niños burbuja. Además de infectar a las células humanas, reproducirse y volver a infectar a más células, los retrovirus también integran su genoma dentro del genoma humano, y a veces caen al lado de genes relacionados con la leucemia y otros tipos de cáncer, activándolos más de la cuenta. Así pasó con dos de los niños. ¿Puede pasar también en este caso?

"En muchas de las células, en efecto, nuestro retrovirus se ha insertado al lado de genes relacionados con la leucemia, como Evi1", responde Grez desde su laboratorio de Francfort. "No esperábamos ese resultado, pero en cualquier caso la inserción del retrovirus no basta para provocar la leucemia. Los pacientes están perfectamente sanos dos años después del tratamiento. Hemos visto lo mismo en un paciente de otro tipo después de siete años, y también se ha mostrado en pruebas con primates y ratones".

Pero, aunque esa inserción no baste para producir la leucemia, los retrovirus suelen ser inquilinos inquietos: del mismo modo que se integran junto a un gen, pueden sacar una copia e integrarla en otra zona del genoma humano. ¿Podrían los retrovirus de Francfort causar una segunda inserción en el futuro, y por tanto una leucemia?

"No", responde Grez. "El retrovirus es deficiente, no tiene los genes que normalmente le permiten saltar, infectar a una célula o integrarse en el genoma humano. Cuando lo usamos para infectar las células con el gen sano, fuera del cuerpo del paciente, le aportamos nosotros esos productos. Una vez dentro del cuerpo, ya no puede saltar".

Sin embargo, todos los retrovirus que infectan a la especie humana tienen unos genes muy parecidos, y pueden intercambiarse esos productos. ¿Qué ocurriría si los dos pacientes de Francfort se infectaran con el VIH (el virus del sida), o con otro retrovirus cualquiera? ¿Podría entonces activarse el retrovirus deficiente e insertarse junto a otro gen peligroso? "La probabilidad es ínfima", dice Grez, "porque nuestro retrovirus es de ratón, y no debe movilizarse por una coinfección con retrovirus humanos".

Sin infecciones

Hasta que fueron tratados hace un año y medio, los dos pacientes necesitaban vivir con grandes precauciones y administraciones permanentes de antibióticos para mantener a raya todo tipo de infecciones. Uno de ellos padecía una infección pulmonar crónica, y el otro dolencias hepáticas de larga duración. Ambos problemas han desaparecido.

Los dos pacientes siguen siendo sometidos a frecuentes revisiones, tanto para comprobar el estado de su sistema inmune como para detectar cualquier signo temprano de una posible leucemia.