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SALUD

Un estudio explica la esquizofrenia desde la genética hasta la fisiología

El trabajo vincula una mutación con el 'podado' de neuronas que se asocia a la enfermedad

La esquizofrenia es una enfermedad mental que causa alteraciones sensoriales y alucinaciones en sus formas más extremas. Un estudio patrocinado por el Instituto Nacional de Salud estadounidense (NIH), y publicado en Nature, ha conseguido relacionar una de las variantes genéticas asociadas con las anomalías cerebrales que se vinculan con el trastorno. El NIH calcula que alrededor de un 1% de la población tiene esta enfermedad, aunque hay quienes rebajan esta cifra.

El estudio de Ryan Dhindsa y David Goldstein, del Instituto de Medicina Genómica de la Universidad de Columbia (Nueva York) parte de un mapa de las alteraciones de los genes relacionados con la esquizofrenia presentes en 65.000 personas y 700 cerebros de cadáveres. "En verdad, partían de las 108 regiones del ADN, los loci [lugares en latín] que un estudio de 2014 identificó", explica Benedicto Crespo Facorro, catedrático de Psiquiatría de la Universidad de Cantabria y miembro del Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (Cibersam). Ello les llevó hasta el gen del complejo mayor de histocompatibilidad C4 del cromosoma 6.

Este complejo se sabía relacionado con la inmunidad adquirida, la capacidad del sistema defensivo del organismo para aprender a combatir nuevas infecciones, pero en el trabajo se ha comprobado que es determinante en otro aspecto: el pruning o poda de las neuronas. "La sobreexpresión del gen aumenta" esta limpieza, explica Crespo. 

El proceso de esta poda o desbrozamiento consiste en la eliminación por parte del cerebro de las conexiones entre neuronas (sinapsis) que sobran. "Normalmente, se elimina el exceso de conexiones que ya no necesitamos, llevando a nuestro cerebro a su máxima eficacia", dice Thomas Lehner, director de Coordinación de Investigación Genómica del NIH. "Pero demasiada poda puede dañar las funciones mentales".

El proceso coincide con el final de la adolescencia, que es cuando suelen aparecer los primeros brotes

Los investigadores han comprobado en ratones el papel que las variaciones del C4 tienen en el cerebro, y que eran desconocidas hasta ahora. Además, esta explicación se ajusta muy bien a una característica de la esquizofrenia: su aparición al final de la adolescencia y principio de la edad adulta, alrededor de los 20 años. Ese es el momento en que el cerebro de las personas completa su formación. Mientras está creciendo, las neuronas crean múltiples enlaces entre ellas, que luego hay que limpiar hasta afinar el órgano. la combinación de ambos factores (sinapsis que no sirven y una limpieza inadecuada) explicaría los trastornos mentales de las personas con esquizofrenia. "La base suele ser genética, pero luego hay un hecho que desencadena el proceso", explica Crespo.

Este médico, que también es miembro del Instituto de Investigación Sanitaria del hospital de Valdecilla de Santander (Idival), apunta a que el hallazgo puede suponer cambios en el tratamiento de la enfermedad. Aunque hay mucha heterogeneidad en la esquizofrenia, y es probable que este modelo no se ajuste a todas, se "abren otras líneas de investigación", afirma. Y ello porque la medicación que se usa intenta regular la dopamina –"y se encontró por casualidad", afirma–, mientras que la implicación del gen C4 "lo relaciona con procesos inmunitarios e inflamatorios", explica.

Volumetría

Este trabajo se complementa muy bien con otro que, también en Nature, ha publicado un equipo en el que participaba Crespo. Ellos intentaban encontrar un biomarcador del riesgo de esquizofrenia midiendo el volumen de las estructuras subcorticoides del cerebro (las de debajo de la corteza). Se trataba, explica el investigador, de usar técnicas de neuroimagen. Para ello partieron de las mismas 108 regiones genéticas asociadas a la esquizofrenia, y las compararon con las que ellos determinaron que influían en la variación del volumen de las estructuras cerebrales. El resultado fue un fracaso: no había solapamiento. Ello descarta que se puedan usar esas variaciones fisiológicas como marcador de la esquizofrenia. 

"El pruning no afecta a la volumetría de las regiones subcorticales", dice como conclusión de la compatibilidad de ambos trabajo el psiquiatra. Pero no desiste: ahora va a estudiar el grosor cortical. Para ello cuentan con dos importantes consorcios internacionales, el de genómica psiquiátrica (PGC) y el Enigma (Enhnacing NeuroImaging Genetics through Meta-Analysis, mejora de la genética de la neuroimagen mediante metanálisis), que ofrece datos de 43.000 sujetos sanos y 33.000 enfermos. Roberto Roiz Santiáñez, colega de Crespo en el Cibersam y en Valdecilla, apunta otras áreas donde podrían encontrarse cambios morfológicos que ayuden a diagnosticar precozmente la esquizofrenia mediante una prueba de imagen: los ventrículos laterales del cerebro.

El artículo de Nature sobre el complejo C4 y la poda de conexiones sináticas.

El artículo de Nature sobre volumetría subcortical como indicador de esquizofrenia.

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